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2 型糖尿病（T2DM）与大脑皮层下体积变化相关，但遗传机制不明。研究人员开展 T2DM 与皮层下脑体积的多基因重叠研究，运用先进技术分析数据，发现共享遗传位点等结果，加深了对代谢疾病和大脑健康遗传关联的理解。
在现代社会，糖尿病就像一个隐匿的 “健康杀手”，尤其是 2 型糖尿病（T2DM），它在全球范围内广泛流行，影响着无数人的生活。T2DM 主要特征是胰岛素抵抗和血糖调节受损，除了引发常见的代谢问题，还悄悄对大脑产生影响。越来越多的研究发现，T2DM 患者患认知障碍和痴呆的风险增加，而大脑皮层下结构在记忆、情绪调节和运动控制等方面起着关键作用，这些区域也受到 T2DM 的影响，出现结构变化，比如海马体萎缩、杏仁核结构改变等。然而，T2DM 与大脑皮层下体积变化之间的遗传基础却如同迷雾，一直困扰着科研人员。为了揭开这层神秘的面纱，进一步了解代谢疾病和大脑健康之间的联系，相关研究人员开展了深入研究。这项研究成果发表在《Research》上，为我们理解 T2DM 与大脑的关系带来了新的曙光。
研究人员为了探究 T2DM 与大脑皮层下体积的多基因重叠情况，使用了多种前沿技术方法。他们获取了 14 个大脑皮层下区域体积的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，这些数据来自牛津大脑成像遗传学（BIG40）网络服务器中 33,224 名欧洲血统的英国生物银行参与者；同时获取了 T2DM 的 GWAS 汇总统计数据，来自 DIAGRAM 联盟的大型多血统荟萃分析。研究运用了 MiXeR v1.3 软件来量化两者的多基因重叠，还进行了条件 / 联合错误发现率（cond/conjFDR）分析以识别新的和共享的基因组位点。此外，通过功能注释、富集分析、基因表达分析等方法，深入研究相关基因的功能和作用机制。
量化 T2DM 与大脑皮层下体积的多基因重叠
研究人员运用单变量 MiXeR 分析对 T2DM 和大脑皮层下体积的遗传力、多基因性和可发现性进行了评估。结果显示，T2DM 的单核苷酸多态性（SNP）遗传力为 0.140，多基因性较高，有 3,588 个影响性状的变异，可发现性较低；而大脑皮层下体积的 SNP 遗传力在 0.182 - 0.295 之间，多基因性和可发现性也各有其值。双变量 MiXeR 分析进一步揭示，T2DM 与各个皮层下体积性状之间存在数量不等的共享变异。例如，T2DM 与左侧丘脑共享的影响性状变异比例最高，与左侧海马体共享比例最低；右侧伏隔核与 T2DM 共享的影响性状变异比例最高，左侧苍白球最低。Dice 系数表明，T2DM 与不同皮层下体积的共享影响性状变异比例在 22.4% - 49.6% 之间，且重叠变异的遗传影响呈现混合效应模式。
识别 T2DM 与大脑皮层下体积的新位点和共享位点
为了更精准地发现新位点和共享位点，研究人员采用 condFDR 和 conjFDR 分析。在 condFDR < 0.01 时，通过以丘脑、尾状核等多个皮层下结构为条件，发现了许多与 T2DM 相关的基因组风险位点；以 T2DM 为条件时，也发现了不少与皮层下脑体积相关的位点。在 conjFDR < 0.05 时，确定了 129 个与 T2DM 和皮层下脑体积共同关联的遗传位点，其中一些位点如 chr19:45387596 - 45428234 与双侧伏隔核体积、chr1:117525810 - 117560929 与双侧壳核体积关联显著。功能注释发现，候选单核苷酸多态性（SNPs）大多位于内含子和基因间区域，部分具有潜在有害影响或可能影响转录因子结合。通过基因映射策略，共享位点的候选 SNPs 与 769 个蛋白质编码基因相关，这些基因在代谢和神经发育通路中显著富集。
共享基因的时空表达轨迹
研究人员利用 PsychENCODE 的时空大脑表达轨迹分析，探索了与 T2DM 和皮层下结构共同关联的基因在整个生命周期中的表达模式。不同脑区共享基因的表达轨迹各有特点，如与壳核和杏仁核共享的基因在胎儿期表达升高，在妊娠 12 - 17 周左右达到峰值，随后逐渐下降；尾状核和苍白球的共享基因在胎儿期稳步上升，35 周后略有下降并在出生后稳定；海马体和伏隔核的共享基因在胎儿期逐渐上升，35 周后轻微下降且之后波动不大；丘脑的共享基因在胎儿期持续上升，35 周后明显下降且后期发育变异性大。
表达 - 性状关联
研究人员使用 MetaXcan 工具探究大脑基因表达与皮层下体积性状以及 T2DM 之间的关联。结果发现，在共享基因中，有 384 个基因表达与皮层下脑体积存在显著关联，涉及 154 个共享基因；其中 117 个基因还与 T2DM 相关。例如，TUFM 与右侧尾状核体积相关性最强，且与多个脑区体积和 T2DM 都显著相关；JAZF1 和 C1QTNF4 与双侧苍白球体积和 T2DM 关联密切。
验证分析
为了验证 T2DM 与大脑皮层下结构共享位点的可靠性，研究人员进行了局部遗传相关性分析和等位基因效应方向一致性检验。局部遗传相关性分析使用 LAVA 方法，发现 70 个共享位点在 T2DM 和皮层下脑体积中具有名义上显著的局部遗传力，其中 29 个位点具有显著的局部遗传相关性，既有正相关也有负相关。通过独立数据集检验等位基因效应方向一致性发现，T2DM 数据集中大部分 SNP 和 14 个皮层下体积表型数据集中部分 SNP 在不同数据集上效应方向一致，这表明共享遗传位点的可靠性较高。
研究通过一系列遗传分析，揭示了 T2DM 与大脑皮层下体积之间存在多基因重叠，确定了多个共享遗传位点，并深入分析了相关基因的功能和表达模式。这些发现不仅加深了我们对 T2DM 影响大脑结构遗传机制的理解，还为探索代谢疾病和大脑健康之间的联系提供了重要线索。不过研究也存在一些局限性，如数据来源主要是欧洲人群，可能限制结果的普适性；依赖 GWAS 汇总数据难以捕捉罕见遗传变异的影响；统计模型无法完全考虑未测量的环境因素；功能分析多基于计算预测，需要实验进一步验证。尽管如此，该研究成果为未来针对 T2DM 相关脑损伤的预防和治疗提供了潜在的靶点和方向，具有重要的理论和实践意义。
