解析 GABAB受体信号在新皮质网络中的成年期演变：对癫痫治疗的关键意义

为探究 GABAB受体（GABABR）在啮齿动物和人类生命周期中对皮质回路抑制的作用，研究人员定量测定其在大鼠和人类皮质主细胞中的功能贡献。结果发现其在不同物种和脑区有差异，且抗癫痫药物左乙拉西坦（LEV）可增强其信号，这对理解癫痫治疗意义重大。

　　在大脑的奇妙世界里，神经元之间的信息传递如同一场精密的交响乐演奏，而 GABA 介导的抑制作用则是这场演奏中不可或缺的 “调音师”，精准地控制着皮质回路活动的节奏。其中，GABA_B受体（GABA_BR）发挥着强大的慢抑制功能，它能调节突触、树突和神经元的活动，对大脑正常功能的维持至关重要。然而，一直以来，科学家们对 GABA_BR 在啮齿动物和人类整个生命周期中，究竟如何在电路层面发挥抑制作用，了解得十分有限。并且，GABA_BR 与癫痫等疾病密切相关，但相关作用机制却模糊不清，这也为癫痫等疾病的治疗带来了阻碍。因此，深入研究 GABA_BR 的功能和作用机制迫在眉睫。

为了揭开这些谜团，来自英国爱丁堡大学等多个研究机构的研究人员开展了一项深入研究。他们通过一系列实验，定量测定了 GABA_BR 信号在大鼠和人类皮质主细胞的突触前和突触后区域的功能贡献。研究结果意义重大，不仅让我们对大脑局部回路动力学有了更深入的认识，还为理解 GABA_BR 在癫痫治疗中的作用提供了关键线索，该研究成果发表在《Nature Communications》上。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是全细胞膜片钳记录技术，对大鼠和人类大脑切片中特定神经元进行记录，以此来分析神经元的电生理特性和 GABA_BR 介导的电流变化；二是细胞外局部场电位（LFP）记录技术，用于评估神经元振荡活动受 GABA_BR 激活的影响；三是免疫组织化学技术，通过对大脑组织样本进行处理和染色，观察 GABA_BR 在大脑中的分布情况。此外，研究人员还使用了来自癫痫患者和非癫痫患者的大脑组织样本（这些样本来自手术切除的肿瘤周边组织）以及不同年龄段的大鼠大脑组织，为研究提供了丰富的样本来源。

下面来看具体的研究结果：

• 无癫痫症状的人类和大鼠新皮质中 PCs 的基线兴奋性差异：研究人员对比了 1 - 14 个月大的大鼠和成年人类初级躯体感觉皮层 L2/3 和 L5 神经元的基础生理学特性。发现 L2/3 神经元的动作电位通常少于 L5 神经元；在大鼠中，L2/3 PCs 的兴奋性随年龄增长而增加，而成年大鼠和人类在整体峰值输出上无物种差异。并且，不同年龄段大鼠 L2/3 和 L5 神经元的膜电容存在差异，成年大鼠和人类相比，L5 PCs 的电容高于 L2/3 PCs。同时，研究还发现人类神经元的电生理参数与年龄无显著相关性。
• 人类和大鼠新皮质中功能不同的 GABA_BR 介导的电流：通过在特定离子通道阻断剂存在的情况下进行全细胞记录，研究人员发现幼年大鼠 L5 PCs 的 GABA_BR 介导的全细胞电流低于 L2/3 PCs，成年后这种差异消失。在人类神经元中，L2/3 和 L5 神经元的 GABA_BR 介导的电流差异不明显，且与成年大鼠相似。此外，大鼠 GABA_BR 电流密度在青春期到成年期呈下降趋势，而人类在 28 - 77 岁之间无年龄依赖性下降。免疫组化结果显示，GABA_BR 在啮齿动物和人类的皮质柱中分布存在差异。同时，研究还表明 GABA 释放可激活 GABA_BR，引发慢抑制性突触后电流（IPSCs），且在不同物种间，这些电流的幅度和动力学基本一致。
• GABA_BR 对躯体周围抑制的发育性差异贡献：研究人员通过向神经元躯体周围区域局部施加巴氯芬（一种 GABA_BR 激动剂），发现 GABA_BR 在成年人类和大鼠皮质中，能更有效地控制 L5 神经元的输出。这种年龄依赖性效应可能是由于受体在躯体周围的定位增加以及其激活在 L5 PCs 中产生的超极化作用增强所致。
• 与啮齿动物相比，GABA_BR 在人类皮质中对突触前谷氨酸释放的抑制作用更强：在成年大鼠和人类皮质中，研究人员对主要谷氨酸能输入到 L2/3 和 L5 PCs 的 GABA_BR 突触前抑制程度进行了量化。结果发现，GABA_BR 对人类皮质神经元突触前输入的抑制作用更强，这表明其可能对活跃的人类皮质回路有更强的抑制作用。
• 人类皮质中的群体振荡对 GABA_BR 激活高度敏感：研究人员通过 LFP 记录发现，在体外实验中，GABA_BR 激活可强烈控制人类皮质振荡活动的强度，且与啮齿动物相比，人类皮质对低浓度巴氯芬（可能选择性作用于突触前受体）更为敏感，这表明突触前 GABA_BR 在人类和啮齿动物中对皮质功能的调节存在差异。
• GABA_BR 激活降低人类皮质振荡的同步性：通过对 LFP 记录的深入分析，研究人员发现 GABA_BR 激活会降低不同振荡频率之间的相关性，影响局部皮质回路的同步活动。不过，某些振荡频率对之间的相位 - 幅度耦合（PAC）不受巴氯芬应用的影响。
• 癫痫的临床表现与较高的 GABA_BR 激活相关：研究人员对有癫痫病史和接受左乙拉西坦（LEV）治疗的患者大脑组织进行研究，发现 LEV 治疗与超极化膜电位相关，且接受 LEV 治疗的患者 GABA_BR 介导的电流增加，这表明 LEV 可能通过增强内源性 GABA_BR 信号发挥抗癫痫作用。

综合研究结论和讨论部分，这项研究首次对成年人类皮质中 GABA_BR 介导的电流及其在控制细胞和电路水平兴奋性方面的作用进行了定量分析。研究表明，人类在突触前和突触后 GABA_BR 对神经元活动的功能控制上，与啮齿动物存在进化差异，这种差异影响着局部电路活动。并且，GABA_BR 信号机制在人类生命周期中，尤其是在癫痫研究和抗癫痫药物开发方面，具有至关重要的意义。它为理解癫痫发病机制和开发更有效的抗癫痫药物提供了新的理论依据，有望推动癫痫治疗领域的进一步发展。