人类海马苔藓纤维中α平滑肌肌动蛋白的独特表达模式及其在脑进化与神经元发育中的意义

本研究揭示了α平滑肌肌动蛋白（αSMA）在人类海马苔藓纤维（MF）中的终身特异性表达，填补了该蛋白在神经元中功能认知的空白。通过跨物种比较和发育时序分析，研究人员发现αSMA在灵长类海马突触中呈现进化梯度表达，并与认知功能关键环路——三突触回路（trisynaptic circuit）的成熟密切相关。该成果为理解高等哺乳动物海马突触可塑性（synaptoplasticity）提供了新分子靶点，对神经发育疾病机制研究具有重要启示。

　　

在探索大脑奥秘的征程中，海马体始终是科学家们关注的焦点。这个形似海马的结构不仅是记忆形成的核心中枢，更是人类高级认知功能的物质基础。海马体内的苔藓纤维（MF）以其独特的"巨型突触"著称，这些由颗粒细胞发出的轴突终末与CA3区锥体神经元形成复杂的突触连接，构成了三突触回路（trisynaptic circuit）的关键中继站。然而，长期以来人们对这些特殊突触的分子特征及其在物种进化过程中的变化知之甚少。

传统观点认为α平滑肌肌动蛋白（αSMA）仅是平滑肌细胞的标志性蛋白，但中南大学湘雅医学院的研究团队在偶然中发现了一个令人惊讶的现象：人类海马苔藓纤维中存在着显著的αSMA免疫标记。这一发现促使他们开展系统研究，最终在《Scientific Reports》发表了突破性成果。

研究人员采用多学科交叉的研究策略。在样本方面，他们分析了45例无神经病理改变的人脑组织，涵盖胎儿期至76岁的发育时序；同时收集了小鼠、大鼠、豚鼠、猫和恒河猴的脑组织进行跨物种比较。技术方法上，主要运用免疫组织化学（IHC）和免疫荧光进行空间定位，通过蛋白质印迹（Western blot）定量分析，并采用ACTA2 siRNA基因沉默实验验证抗体特异性。体外实验则通过原代神经元培养观察αSMA的表达模式。

aSMA抗体特异性标记人类海马苔藓纤维
研究发现两种αSMA抗体均能清晰标记人类海马CA3区和齿状回门区（hilus）的苔藓纤维终末，这种标记从婴儿期持续至老年。免疫双标证实αSMA与β分泌酶1（BACE1）在MF终末完全共定位，并与sortilin标记的CA3锥体神经元"棘状突起"（thorny excrescences）紧密相邻。值得注意的是，该模式在啮齿类中完全缺失，呈现明显的物种特异性。

苔藓纤维αSMA标记呈现哺乳动物进化梯度
跨物种分析揭示了一个清晰的进化轨迹：小鼠和大鼠海马完全缺乏αSMA标记；豚鼠和猫仅在CA3区出现微弱信号；而恒河猴则表现出与人类相似的CA3和门区双重标记模式。定量分析显示，人类MF区域的αSMA免疫密度显著高于其他物种（P<0.0001），提示这一分子特征可能与灵长类海马的功能进化相关。

苔藓纤维与神经元αSMA标记在人类脑发育中的分化
发育研究表明，胎儿期（24-38孕周）存在αSMA的广泛神经元表达，而MF特异性标记在妊娠末期才开始出现。出生后，随着整体神经元标记的减弱，MF标记逐渐增强并在1岁左右形成成人模式。同步观察BACE1和锌转运蛋白3（ZnT3）的表达变化，发现苔藓纤维终末的成熟关键期可能在出生后第一年。

原代神经元培养证实αSMA表达
体外实验发现αSMA能与微管相关蛋白2（MAP2）、β微管蛋白等神经元标志物共定位，证实了神经元自主表达该蛋白的能力。ACTA2 siRNA处理使SH-SY5Y细胞的αSMA蛋白水平下降93.5%（P<0.0001），而F-actin和MAP2不受影响，验证了抗体的高度特异性。

齿状回具有更高的αSMA蛋白水平
蛋白质印迹分析显示，人类齿状回（DG）的αSMA含量显著高于颞叶新皮层（TC）（P=0.023），这一区域性差异进一步支持了αSMA在海马特异性突触中的功能作用。

这项研究首次系统揭示了αSMA在人类海马苔藓纤维中的终身特异性表达模式，其进化梯度特征暗示该蛋白可能参与了灵长类海马突触的结构与功能优化。发育时序研究表明，αSMA在神经元中的表达经历从广泛到特化的转变过程，这种精确的时空调控可能与高级认知功能的成熟密切相关。

从转化医学角度看，该发现为理解ACTA2基因突变导致的多种神经系统疾病（如皮层发育畸形、颞叶癫痫等）提供了新视角。鉴于αSMA在突触可塑性（synaptoplasticity）中的潜在作用，未来研究可探索其与学习记忆障碍疾病的关联。此外，人类特有的MF分子特征提示，直接利用人类脑组织进行研究对揭示高级认知功能的神经基础具有不可替代的价值。

这项研究不仅拓展了我们对神经元细胞骨架分子多样性的认识，更为理解人类海马进化的分子机制开辟了新途径。正如研究者所言："苔藓纤维中αSMA的'全盛'表达模式可能是人类海马参与复杂认知功能的分子标志之一。"这一发现将激励更多学者探索神经元特异性细胞骨架蛋白在脑功能进化中的独特作用。