构建终身参考曲线：助力多站点脑白质磁共振成像数据标准化

在神经科学研究中，多站点脑成像数据存在可重复性差等问题。研究人员整合十个公共扩散磁共振成像（dMRI）数据集，创建脑白质微观结构终身参考曲线。结果显示 ComBat - GAM 方法效果最佳，并发现 ApoE4 与脑白质微观结构的关联。该研究为脑成像研究提供重要工具1515。

　　在神经科学和脑成像领域，脑磁共振成像（MRI）扫描成本高且耗时，大型神经成像研究常需整合多个小研究或多站点的数据。然而，研究设计、样本纳入标准的差异，以及 MRI 扫描和衍生指标受扫描仪软硬件、采集参数及图像处理流程的影响，使得多站点神经成像数据难以合并，研究结果的可重复性差。同时，传统的荟萃分析在处理小样本、低患病率特征或条件时存在局限性，无法有效区分站点差异和混杂的生物学变量，在寿命研究中还可能稀释年龄相关效应。为了解决这些问题，来自美国南加州大学（USC）等多个研究机构的研究人员开展了相关研究。

研究人员整合了十个公共扩散磁共振成像（dMRI）数据集（涵盖 40,898 名受试者，年龄 3 - 95 岁，47.6% 为男性），利用 ENIGMA - DTI 管道提取区域扩散张量成像（DTI）的分数各向异性（FA，一种脑白质微观结构指标）数据，测试了 ComBat、ComBat - GAM 和 CovBat 三种数据协调方法。通过比较协调后曲线与已知脑白质成熟峰值的一致性，发现 ComBat - GAM 协调提供的多研究轨迹与已知脑白质成熟峰值最为一致，其协调后数据的 FA 峰值年龄大多在 20 - 40 岁之间，符合预期。基于此，研究人员创建了全球和区域脑白质微观结构的规范性终身参考曲线，并将其与修改后的 ComBat - GAM 代码结合，开发了 eHarmonize Python 软件包，该软件包可将新数据协调到内置的终身参考曲线上1516。

研究人员还利用该框架评估了载脂蛋白 E（ApoE）基因型对脑白质微观结构的影响。在多个数据集中分析发现，携带 ApoE4 等位基因的健康个体，在与神经退行性疾病相关的脑白质区域中，FA 显著降低，且在穹窿（crus）/ 终纹（FX/ST）区域存在显著的年龄与 ApoE4 的交互作用。此外，研究人员对不同扫描参数对协调参数的影响、区域性别差异以及框架在纵向数据中的性能进行了研究。结果表明，体素大小与协调的偏移参数呈显著负相关；女性在部分脑区（如穹窿、后丘脑辐射等）的 FA 高于男性；在纵向研究中，基于基线数据建模的协调参数可应用于后续数据，也可在每个时间点独立建模，但独立建模可能存在轻微偏差6713。

该研究成果发表在《Scientific Data》上，其意义重大。首先，研究创建的终身参考曲线和 eHarmonize 软件包，为研究人员提供了标准化 dMRI 测量的有力工具，使不同站点的研究人员能够将其数据协调到参考曲线上，避免了因协变量重叠或样本量差异带来的问题。其次，研究发现的 ApoE4 与脑白质微观结构的关联，为深入理解神经退行性疾病的发病机制提供了新的视角。最后，研究对多站点数据协调和分析方法的探索，为神经科学领域的大规模研究提供了重要参考，有助于推动该领域的发展11516。

主要技术方法

1. 数据集整合：收集多个公共 dMRI 数据集，包括儿科、青少年、年轻成人及中老年人的队列数据，构建参考曲线数据集和评估数据集。
2. 图像数据处理：依据 ENIGMA - DTI 团队指南对图像进行预处理，利用 FSL 的 dtifit 计算 FA 和扩散率图，再经 ENIGMA - DTI 管道处理，提取各脑区的 FA 值。
3. 数据协调与模型构建：使用 ComBat、ComBat - GAM 和 CovBat 方法协调区域 FA 指标，通过广义相加模型（GAM）拟合参考曲线，选择最佳协调方法后，拟合分位数回归 GAM 模型生成规范性终身参考曲线23。
4. 数据分析：进行年龄峰值比较、曲线相似性分析、性别差异检验、训练与测试数据集比较、扫描参数影响分析、纵向研究及病例研究等多种分析4。

研究结果

1. 协调方法评估：定性分析显示，三种协调方法均使研究的 FA 轨迹在年龄上更好地对齐，但 ComBat 和 CovBat 的 FA 峰值年龄大多在 20 岁之前，ComBat - GAM 的 FA 峰值年龄大多在 20 - 40 岁之间，与预期相符，故选择 ComBat - GAM 创建终身参考曲线85。
2. 终身参考曲线特征：除胼胝体压部（SCC）外，多数脑区的 FA 峰值年龄在 20 - 40 岁之间，SCC 在 20 多岁时出现平台期，68 岁时再次达到峰值；多数脑区的终身轨迹与全球 FA 参考曲线相似度高，但穹窿（FX）例外；女性在部分脑区的 FA 高于男性，多数脑区男性 FA 更高，且未发现显著的年龄与性别的交互作用96。
3. 协调后分析：训练集和测试集的 FA 值协调到参考曲线后，平均绝对误差（MAE）无显著差异；体素大小与协调的偏移参数呈显著负相关；ApoE4 携带者在多个脑区的 FA 显著降低，且在 FX/ST 区域存在年龄与 ApoE4 的交互作用；在纵向研究中，协调后的年龄效应与原始数据的相关性较高，但独立协调基线和随访数据时，年龄效应相关性略有降低，且部分脑区效应量变小101112。

研究结论与讨论

研究成功创建了区域 FA 测量的终身参考曲线，并应用 ComBat - GAM 方法对其进行了优化。研究发现不同脑区的 FA 随年龄变化呈现不同趋势，存在性别差异，且 ApoE4 对脑白质微观结构有显著影响。然而，研究也存在局限性，如年龄范围采样不均衡、训练数据协议较为单一等。未来研究可进一步扩大样本量，纳入更多不同年龄范围和采集协议的数据，探索不同采集参数对结果的影响，改进模型以更好地考虑群体变异性和更多模型参数。总体而言，该研究为脑白质微观结构的研究提供了重要的参考框架和工具，有助于推动神经科学领域对脑发育和神经退行性疾病的研究141517。