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这篇综述聚焦创伤性脑损伤（TBI）与神经退行性疾病（NDDs），尤其是阿尔茨海默病（AD）的关系。阐述 TBI 引发的病理变化，如氧化应激、Aβ 积累等，还探讨相关基因及生物信息学应用。为深入理解疾病机制和开发疗法提供重要参考。
创伤性脑损伤与神经退行性疾病的关联
创伤性脑损伤（TBI）是全球公共卫生的重大问题，每年有 6900 万人患病，低收入和中等收入国家的病例数是高收入国家的三倍。TBI 不仅是各年龄段死亡的主要原因之一，还会引发蛋白质表达和定位的改变，进而增加神经退行性疾病（NDDs）的发病风险。
目前，TBI 引发 NDDs 的潜在分子机制尚不明确，尽管 TBI 会导致广泛的表观遗传修饰，且 NDDs 也与表观遗传变化相关，但 TBI 后的表观遗传改变是否会增加晚年患痴呆或非痴呆的风险仍不清楚。
流行病学研究表明，TBI 与痴呆风险增加有关，包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。尸检分析发现，单次或反复轻度 TBI 后存在多种病理变化，如淀粉样蛋白、tau 蛋白、TDP - 43 和路易小体沉积。临床证据显示，TBI 严重程度会影响损伤相关的发病率，且 TBI 会引发一系列病理过程，如氧化应激、蛋白质稳态受损和急慢性神经炎症，这些过程在各类 NDDs 中都不同程度地存在。
TBI 与神经退行性疾病的相互作用及病理机制
TBI 是由外力导致的大脑功能暂时或永久性中断。慢性创伤性脑病（CTE）是一种长期进行性 NDD，可由单次中重度 TBI 或多次轻度 TBIs 引起。在患有严重 NDDs 的患者中，淀粉样蛋白如 Aβ、Tau、α - 突触核蛋白（α syn）以及 TarDNA 结合蛋白 43（TDP - 43）会在大脑中产生不溶性纤维状沉积物。
TBI 会导致神经元的蛋白质运输途径中断，使 tau 等神经丝蛋白在轴突中积累，而 tau 聚集体是阿尔茨海默病患者大脑中神经原纤维缠结的主要成分。TBI 还会引发大脑的炎症反应，增加 β - 位点 APP 切割酶（BACE - 1）和淀粉样前体蛋白（APP）的产生，导致淀粉样 β（Aβ）含量升高，引发 Aβ 聚集和积累，这是 AD 的另一个标志性特征。此外，TBI 还会导致 α - 突触核蛋白（α - syn）和 TDP - 43 的错误加工、聚集和积累增加。
连接 TBI 与进行性神经退行性变的病理生理机制
人类死后研究发现，TBI 后早期会出现异常的 tau、淀粉样 β 和 TDP - 43，这些变化可能持续数月或数年。动物模型显示，淀粉样 β 和 tau 会出现致病性蛋白形式并逐渐发展。某些致病蛋白（如顺式 - P - tau）的神经毒性可能是急性和慢性 TBI 后变化的合理联系，直接导致创伤后神经元死亡，也是单发性严重 TBI/CTE 慢性期神经退行性变和相关脑萎缩的原因之一。
轴突损伤在创伤后神经退行性变过程中起重要作用，TBI 会导致轴突损伤，引起类似 Wallerian 组织的进行性降解，导致白质萎缩。TBI 还会使损伤的轴突中积累高致病性的 tau 和淀粉样 β 物质。TBI 后，剪切压力会对细胞骨架造成微观结构损伤和轴突运输障碍，导致淀粉样前体蛋白和相关切割酶在轴突膨体中积累，最终形成细胞外斑块。
TBI 后 TDP - 43 的病理生理学尚不清楚，在动物模型中，其切割增加，产生神经毒性片段并促进泛素阳性包涵体的积累。虽然 TBI 与帕金森病表型有关，但涉及 α - 突触核蛋白的疾病并不常见。
BBB 功能障碍在 TBI 后神经退行性变中的作用
血脑屏障（BBB）破坏是 TBI 的常见后果，与不良预后相关。BBB 破坏在受伤后数小时内迅速发生，可能持续数年，是死亡率和发病率增加的重要风险因素。TBI 后 BBB 破坏的特征是纤维蛋白原（FBG）和 IgG 渗出，早期恢复 BBB 功能可能预防创伤后癫痫（PTE）和神经退行性变等并发症。
BBB 在维持中枢神经系统（CNS）稳态中起着至关重要的作用，它由内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足组成，通过紧密连接维持其结构和功能完整性。BBB 功能障碍是衰老的特征之一，与神经炎症结合可能会加速认知能力下降。在神经退行性疾病如 AD 中，BBB 破坏更为明显，但 BBB 功能障碍在神经退行性变中是主要触发因素、下游效应还是中间过程仍不确定。
创伤性脑损伤后神经退行性变的机制
TBI 主要损伤会引发一系列相互关联的病理改变，构成继发性神经退行性变的起始机制。TBI 后的病理过程可分为急性期和继发性损伤期，急性期主要是原始创伤造成的机械损伤，继发性损伤期则表现为代谢和炎症通路的失调，此外还有人提出存在持续至伤后三个月的亚急性期。
氧化应激是继发性损伤阶段的主要介质，内质网（ER）应激、谷氨酸兴奋性毒性和线粒体功能障碍都会导致活性氧（ROS）水平升高。TBI 后，谷氨酸能神经元去极化，通过 NMDA 和 AMPA 受体增加钙离子内流，激活 Ca2 + - 钙调蛋白途径并扰乱电子传递链，从而增加线粒体中 ROS 的形成。转录因子 Nrf2 负责协调内源性氧化应激反应，但这些防御机制可能会不堪重负，无法阻止 ROS 介导的细胞损伤。
ROS 会损伤和错误折叠蛋白质，还会引发脂质过氧化。神经元细胞骨架动力学的异常改变是继发性神经退行性变的另一个重要组成部分，轴突在创伤中易受拉伸应变损伤，即使是轻微的细胞骨架损伤也会损害轴突传输，弥漫性轴索损伤（DAI）是 TBI 后常见的损伤类型。轴突运输的破坏会破坏神经元稳态过程并激活神经炎症通路。
TBI 后的阿尔茨海默病
TBI 会增加进行性神经退行性变和痴呆的风险，尤其是 AD。大量痴呆患者中，TBI 与 AD 风险增加显著相关，且存在剂量反应关系，这种风险在损伤后数十年仍然存在。TBI 后会出现多种神经病理变化，轴突损伤被认为是蛋白质病（包括磷酸化 tau 和淀粉样 β）发展的主要因素，这些变化在损伤后的慢性期可观察到，并与神经退行性特征如脑萎缩增加有关。
TBI 诱导的阿尔茨海默病中的脑胰岛素抵抗
自 1939 年以来，多项研究表明 TBI 与 AD 存在关联。流行病学研究发现，TBI 患者患 AD 的风险比正常人高约 50%。胰岛素通过血脑屏障进入大脑并与胰岛素受体结合，在神经炎症、突触传递、大脑代谢和血管功能中起重要作用。中枢胰岛素抵抗和 2 型糖尿病是 AD 的公认风险因素，AD 患者存在病理性脑胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗程度与 AD Braak 分期增加相关。TBI 也会导致人类脑胰岛素抵抗，可能会阻碍胰岛素保护突触免受 tau 和淀粉样 β 寡聚体侵害的能力。
TBI 对阿尔茨海默病中淀粉样 β 病理的影响
TBI 会导致人类患者出现类似 AD 的淀粉样斑块，约三分之一的急性脑损伤病例有淀粉样斑块，单次 TBI 的长期幸存者的淀粉样斑块水平明显高于年龄匹配的对照患者。TBI 诱导淀粉样 β 增加的机制可能是轴突损伤，TBI 导致的组织拉伸会损伤神经元，干扰轴突运输和细胞骨架，使轴突积累淀粉样前体蛋白，经切割后产生淀粉样 β。TBI 还会导致 APP 表达立即增加，激活 caspases，增强 β - 分泌酶的活性和数量，从而产生更多的致病性淀粉样 β。
TBI 后 Aβ 病理的遗传修饰因子：APOE 的影响
载脂蛋白 E（APOE）有助于清除大脑中的 Aβ，其基因的遗传变异产生 APOE2、APOE3 和 APOE4 三种常见等位基因，其中 APOE4 等位基因与有效清除 Aβ 的能力下降有关。在表达人类 APOE 异构体的小鼠中，TBI 后淀粉样沉积增加，PDAPP/APOE4 小鼠比 PDAPP/APOE3 小鼠表现出更多的纤维状 Aβ 沉积和更高的细胞内 Aβ 积累。APOE4 基因独立增加 AD 风险，APOE4 与 TBI 的组合似乎也会增加 AD 风险，但这一关系仍存在争议。
年龄对 TBI 相关神经退行性变的影响
TBI 是年龄相关神经退行性疾病的重要环境风险因素，流行病学研究揭示了这一联系，但由于研究设计、TBI 严重程度和参与者年龄的差异，结果并不一致。老年人 TBI 后神经退行性变风险更高，因为他们存在蛋白质清除能力减弱和慢性炎症等预先存在的脆弱因素。大脑的高代谢需求和富含脂质的组成使其易受氧化应激影响，年龄相关的抗氧化防御下降和铁稳态破坏会进一步放大神经元损伤。神经炎症在 TBI 后的急性恢复中起作用，但慢性炎症会加速神经退行性变。TBI 可能与 “炎症衰老” 协同作用，促进 tau 和 Aβ 病理发展。年龄是 TBI 与神经退行性变关系的关键调节因素，年轻的 TBI 幸存者面临长期的神经退行性变过程，而老年患者则表现出加速衰退。
TBI 药物及相关靶点
目前使用的 TBI 药物主要有两类，一类用于 TBI 的紧急护理，旨在稳定患者病情、提高生存率，包括限制头部和颈部进一步受伤、确保大脑获得足够氧气和控制血压等；另一类用于治疗 TBI 相关的创伤后后果和症状，如疼痛、炎症、抑郁、焦虑、躁动、癫痫和认知功能障碍等。
许多治疗 TBI 的药物会改变中枢神经系统（CNS）内的神经传递，其中一类重要的药物是单胺转运体抑制剂，包括去甲肾上腺素转运体（NET）、血清素转运体（SERT）和多巴胺转运体（DAT）的抑制剂，用于治疗多种 CNS 相关疾病。5 - 羟色胺受体（5HTR）拮抗剂主要用于治疗创伤后抑郁和其他情绪障碍。TBI 紧急护理的治疗靶点还包括肾上腺素能和胆碱能系统，改善去甲肾上腺素系统可能有助于神经元在创伤后更好地恢复。
研究表明，肾上腺素能受体 β（ADRB1）与 TBI 状态在基因表达水平上有 10 个正相关，更有可能成为 TBI 的治疗靶点。抑制毒蕈碱型乙酰胆碱受体可促进 TBI 后大脑功能恢复。抑制炎症和免疫系统对于阻止进一步脑损伤和治疗创伤后症状至关重要，前列腺素 G/H 合酶 1/2（COX1/2）和组胺受体 1（H1R）是 TBI 治疗中常用的两个药物靶点，COX 抑制剂可能有助于保护受损神经元。
生物信息学在 TBI 和 NDDs 中的应用
识别致病过程的分子途径对于开发有效的 TBI 治疗方案至关重要。微阵列和高通量测序技术基于系统的生物信息学分析，已成为研究复杂人类疾病病理生理学的重要工具。利用复杂的计算机模型研究大脑对损伤的机械反应与神经病理学之间的联系，系统生物学的发展将电路和网络见解与多变量分析相结合，产生了从患者出发的综合方法。大规模基因组研究和疾病进展的国际研究成果，使整合大量临床数据集成为加速医学发现的有效方法，新的深度分析技术也不断涌现。
TBI 生物信息学的方法学途径
建模与模拟
BaseSpace 软件利用修改后的基于排名的富集统计方法，计算 TBI 中差异表达基因（DEGs）与地塞米松诱导的基因之间的相关性。该方法利用生物医学本体进行跨物种比较和异质数据集的元分析，确保在相似扰动下的可靠预测。研究发现，地塞米松可能抵消 TBI 相关的转录变化，逆转 TBI 中促炎基因（如 IL - 6）的上调，这一发现强调了抗炎干预在减轻 TBI 后继发性损伤和潜在延缓 AD 进展中的潜力。
通过分子动力学模拟对 h - NMDAR 进行综合分子建模研究，了解他克林与 AChE 和 NMDAR 的结合机制，创建他克林衍生的 MTDLs，并预测抑制剂与 NMDAR 和 AChE 的结合亲和力。NMDAR 在 NMDA 诱导的兴奋性毒性中具有神经保护作用，TBI 与 NMDAR 激活的变化有关，使其成为治疗 TBI 的潜在靶点，同时 NMDAR 也可能是镇痛药的靶点。
高通量组学技术
组学是研究基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的统称，这些平台为研究健康和疾病状态下生物样品中分子途径的动态、功能和修饰提供了机会，包括 TBI。现代生物信息学可以对来自较小生物样品的大量数据进行定性和定量分析，提供有关病理生理过程的重要信息。组学整合了 TBI 病理生理学的各个方面，有助于表征未知的神经病理生理过程、识别诊断和预后生物标志物，并更全面地理解广泛的细胞和分子变化，有望为 TBI 的个性化治疗和精准医学提供支持。
学习与人工智能应用
人工智能和深度学习系统在分析 TBI 数据库数据方面具有巨大潜力，可实现更快、更准确的数据分析。深度学习通过人工神经网络从数据中推断结论，在组织病理学分析和图像识别方面取得了显著进展。深度学习应用可用于识别 TBI 患者 MRI 上的脑微出血和 CT 扫描中的颅内疾病，机器学习系统还可对 TBI 表型和预后进行分类。深度学习与组学数据的结合受到了广泛关注，新兴的计算方法，如 AI/ML 驱动的建模、单细胞组学和多组学整合，正在改变人们对 TBI - AD 关系的理解，为识别生物标志物、阐明疾病机制和开发针对性干预措施提供了新机会。
结论
本综述强调了 TBI 与 NDDs（尤其是 AD）之间复杂多因素的关系。TBI 引发的氧化应激、Aβ 积累、tau 蛋白过度磷酸化、神经炎症和血脑屏障功能障碍等一系列病理生理事件，共同导致了长期的神经退行性变和认知能力下降。遗传因素如 APOE4 状态和系统性影响如脑胰岛素抵抗进一步加剧了这些结果。生物信息学、高通量组学和计算建模的进展为连接 TBI 和 AD 的分子途径提供了关键见解，有助于识别新的生物标志物和治疗靶点，并进行疾病进展的预测建模。
然而，目前的证据主要来自动物模型和横断面人类研究，限制了其转化相关性。未来的研究需要采用跨学科和综合方法，包括对不同人群进行纵向人类研究、改进模拟人类神经生物学的建模系统，以及利用人工智能和机器学习将多组学数据与临床参数相结合。此外，根据年龄、损伤严重程度和遗传易感性进行风险分层，对于开发个性化的诊断和治疗策略至关重要。理解 TBI 的长期后果需要系统层面的方法，将分子机制与临床结果联系起来，通过综合新的见解和确定未满足的需求，强调合作、数据驱动的研究在减轻 TBI 相关神经退行性变负担方面的重要性。
