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帕金森病（PD）的神经炎症机制尚不明确，为探究其机制，研究人员以抑制单酰甘油脂肪酶（MAGL）为切入点，研究大麻素 2 型受体（CB2R）的作用。结果发现，激活脑内 CB2R 可预防黑质纹状体变性等，这为 PD 治疗提供了新策略。
在神经科学领域，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）一直是研究的热点与难点。它是一种常见的年龄相关的神经退行性疾病，主要特征为多巴胺能黑质纹状体通路的缺失。想象一下，大脑中的神经细胞就像精密时钟里的零件，而 PD 患者的这些 “零件” 却出现了故障，导致身体出现各种运动和非运动症状，严重影响患者的生活质量。
目前，虽然对 PD 的研究不断深入，但仍存在诸多问题。神经炎症被认为是 PD 的关键特征，它与年龄、遗传背景和环境等主要风险因素密切相关。然而，免疫系统在 PD 发病机制中的具体作用仍不明确，尤其是免疫细胞与神经元之间的相互作用机制。同时，PD 患者的免疫系统存在多种异常，如循环单核细胞改变、免疫细胞浸润等，但这些变化与疾病进程的关系还不清楚。在这样的背景下，研究人员迫切需要找到新的治疗靶点和策略，以改善 PD 患者的预后。
为了解决这些问题，来自国外的研究人员开展了一项深入研究。他们聚焦于内源性大麻素系统（endocannabinoid system，ECS）在 PD 中的作用。研究发现，激活大脑中的大麻素 2 型受体（cannabinoid receptor type 2，CB2R）对 PD 具有神经保护作用，这一发现为 PD 的治疗提供了新的方向，论文发表在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用成年雄性 C57BL/6J 小鼠构建实验性帕金森病模型，通过给予 MPTP（1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶）和丙磺舒（probenecid）诱导疾病发生。同时，利用基因敲除小鼠（CB2R KO 小鼠）来探究 CB2R 的作用。在细胞和分子层面，运用流式细胞术分析免疫细胞的变化，通过组织学技术观察大脑组织形态学改变，借助单细胞 RNA 测序（single nuclei RNA sequencing，snRNA-seq）分析基因表达情况。
研究结果主要包括以下几个方面：
- CD4+T 细胞浸润与神经元变性的关系：通过对小鼠大脑细胞悬液进行流式细胞术分析，发现 MPTPp 小鼠腹侧中脑 CD4+T 细胞浸润特异性增加，而 JZL184（一种 MAGL 抑制剂）处理的动物中未观察到这种现象，表明 CD4+T 细胞浸润与多巴胺能神经元死亡有关。
- CB2R 对 JZL184 神经保护作用的影响：利用转基因 EGFP-CB2R 小鼠检测 CB2R 表达，发现其在不同免疫细胞中的表达存在差异，且 MPTPp 中毒会改变其表达水平。在 CB2R KO 小鼠中，JZL184 无法改善运动行为，CD4+T 细胞浸润也未降低，说明 CB2R 是 JZL184 发挥神经保护作用所必需的。给予 CB2R 激动剂 JWH133 可显著改善小鼠运动行为，增加纹状体 TH 免疫染色和黑质致密部（SNpc）TH+神经元数量，进一步证实了 CB2R 激活的神经保护作用。
- CB2R 激活部位对神经保护的影响：使用不能穿过血脑屏障（BBB）的 CB2R 激动剂 RO304 处理 MPTPp 小鼠，发现其无法改善运动行为和保护黑质纹状体通路，而 JZL184 和 JWH133 则有类似的神经保护效果。通过构建骨髓嵌合小鼠实验表明，CB2R 在大脑中的激活，尤其是在小胶质细胞中的激活，而非外周免疫细胞，对神经保护至关重要。
- PD 患者中 2-AG 生物合成的变化：对 PD 患者和年龄匹配的对照者的中脑进行 snRNA-seq 数据分析，发现 PD 患者中脑小胶质细胞中 2 - 花生四烯酸甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）生物合成相关转录本下调，降解酶上调，提示 2-AG 产生减少。这表明通过药物激活 CB2R 可能是治疗 PD 的有效策略。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 MAGL 抑制的神经保护机制与 CB2R 密切相关。在 PD 患者中，2-AG 合成酶表达下降，导致其作为内源性 CB2R 配体的产生减少。因此，通过 MAGL 抑制增加 2-AG 水平或直接激活中枢 CB2R 可能是治疗 PD 的潜在有效方法。这一研究为深入理解 PD 的发病机制提供了新的视角，也为开发更有效的治疗策略奠定了基础，有望为 PD 患者带来新的希望。
