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阿尔茨海默病（AD）治疗面临难题，当前疗法无法阻止疾病进展。研究人员设计合成化合物 D40，它能抑制丁酰胆碱酯酶（BuChE）且具抗炎性。体内研究显示其可缓解 AD 症状，为 AD 治疗提供新方向。
在人口老龄化的浪潮中，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）如同一头难以驯服的 “猛兽”，逐渐成为全球公共卫生领域的重大挑战。这一复杂的多因素神经退行性疾病，不仅让患者的认知和记忆能力像沙子般从指缝间流逝，还使得他们的大脑内部发生一系列可怕的病变。β- 淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中异常沉积，形成斑块，如同大脑中的 “垃圾堆积场”，阻碍神经细胞之间的正常通讯；tau 蛋白过度磷酸化，破坏神经元的细胞骨架，使神经细胞失去正常形态和功能；胆碱能系统也受到严重影响，乙酰胆碱（ACh）这一对于认知功能至关重要的神经递质水平显著降低，进一步加剧了患者的记忆和认知障碍。更为棘手的是，慢性且持续进展的神经炎症在大脑中肆虐，免疫细胞被异常激活，释放出大量促炎细胞因子，就像大脑内部燃起了一场熊熊大火，不断侵蚀着神经细胞和突触，加速疾病的恶化进程。
目前，针对 AD 的治疗手段主要集中在对症处理上，然而，这些方法都无法真正阻止或逆转疾病的发展。在这样的困境下，寻找一种能够同时针对 AD 多个病理环节的新型治疗策略迫在眉睫。
为了攻克这一难题，福建医科大学的研究人员挺身而出，开展了一项极具创新性的研究。他们致力于设计并合成一种新型的双功能化合物，期望其既能有效抑制胆碱酯酶，提升大脑中乙酰胆碱的水平，改善患者的认知功能，又能具备强大的抗神经炎症活性，减轻神经细胞所遭受的炎症损伤。最终，他们成功合成了一种名为（E）-4-(2-(3-(苄氧基)-4 - 氧代 - 4H - 吡喃 - 2 - 基) 乙烯基)-1,2 - 亚苯基双 (乙基 (甲基) 氨基甲酸酯)（D40）的化合物。研究发现，D40 展现出了令人惊喜的效果，它对人丁酰胆碱酯酶（hBuChE）具有强效抑制作用，IC50值仅为 0.59 ± 0.03 μM ，显著优于目前临床常用的药物利伐斯的明（Rivastigmine，IC50=3.70 ± 0.96 μM）。同时，D40 还拥有出色的抗神经炎症能力，其抑制一氧化氮生成的 IC50值为 4.55 ± 0.78 μM，并且具备良好的血脑屏障（BBB）通透性，能够顺利进入大脑发挥作用。在老年 5×FAD 小鼠模型中进行的体内研究表明，D40 能够显著减轻神经炎症，抑制促炎细胞因子的释放，减少胶质细胞的过度激活。不仅如此，它还能有效减少 Aβ 沉积，促进神经元的存活，改善小鼠的认知功能缺陷，并且在急性毒性评估中显示出良好的安全性。这一研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》上，为 AD 的治疗带来了新的希望和曙光。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。通过核磁共振光谱仪（NMR）和高分辨率质谱仪（HRMS）对合成的化合物进行结构表征，确定其化学结构；采用高效液相色谱（HPLC）分析化合物的纯度。此外，还进行了分子对接和分子动力学模拟，从分子层面探究化合物与靶点的结合模式和稳定性；利用小鼠模型开展体内实验，评估化合物的治疗效果。
化合物设计
研究人员采用药效团杂交策略，将利伐斯的明的氨基甲酸酯部分与 D30 的 γ- 吡喃酮骨架结合，设计出化合物 D40，期望其兼具胆碱酯酶抑制和抗神经炎症的双重功能。
体外活性研究
通过实验测定，D40 对 hBuChE 展现出强大的抑制活性，IC50值为 0.59 ± 0.03 μM，远低于利伐斯的明。同时，它在抑制一氧化氮生成方面也表现出色，IC50值为 4.55 ± 0.78 μM，显示出良好的抗神经炎症活性。分子对接和分子动力学模拟进一步证实，D40 能够稳定且选择性地结合到 BuChE 的活性位点，这为其强大的抑制作用提供了理论依据。
体内研究
在老年 5×FAD 小鼠体内实验中，D40 展现出显著的治疗效果。它能够有效抑制促炎细胞因子的表达，减少胶质细胞的激活，从而减轻神经炎症。同时，D40 还能降低大脑中的 Aβ 沉积，促进神经元的存活，改善小鼠的认知功能，且在急性毒性评估中安全性良好。
这项研究意义重大。D40 作为一种新型的双功能化合物，为 AD 的治疗提供了全新的候选药物。它打破了传统单一靶点治疗的局限，同时针对 AD 的胆碱能功能障碍和神经炎症两大关键病理机制发挥作用，有望为 AD 患者带来更有效的治疗方案。然而，目前该研究仍处于前期阶段，后续还需要进一步开展更深入的研究，如长期毒性实验、临床前和临床试验等，以评估其在人体中的安全性和有效性，推动其从实验室走向临床应用，真正为 AD 患者带来福音。
