综述：2型糖尿病——传统疗法与创新治疗的未来展望

这篇综述系统探讨了2型糖尿病(T2DM)的病理机制、传统药物局限性和前沿治疗策略。文章重点分析了胰岛素抵抗(IR)、β细胞功能障碍等核心病理特征，详细对比了二甲双胍(Metformin)、SGLT2抑制剂等常规疗法的优劣，并深入解读了GLP-1/GIP双受体激动剂Tirzepatide、CRISPR-Cas9基因编辑等创新疗法的分子机制。特别关注了AMPK、FGF21等新兴靶点在代谢调控中的作用，为糖尿病精准治疗提供了重要视角。

　　

2型糖尿病的全球挑战

2型糖尿病(T2DM)已成为全球公共卫生危机，2021年影响5.37亿成年人，预计2045年患者将达7.83亿。这种慢性代谢疾病的核心特征是胰岛素抵抗(IR)和胰腺β细胞功能障碍，导致持续高血糖。发病机制涉及脂肪代谢异常、慢性炎症和氧化应激的恶性循环，其中饱和脂肪酸(SFAs)通过诱导脂肪细胞缺氧和巨噬细胞浸润加剧IR，而非酯化脂肪酸(NEFAs)又促进肝脏脂肪堆积和糖异生。

传统疗法的困境与突破

二甲双胍作为一线药物，通过激活AMPK抑制肝脏糖异生，但存在胃肠道副作用。胰岛素治疗虽有效，但可能引发低血糖和体重增加。新型SGLT2抑制剂如恩格列净(Empagliflozin)通过肾脏排糖发挥降糖作用，同时展现心血管保护效应。GLP-1受体激动剂司美格鲁肽(Semaglutide)不仅能促进胰岛素分泌，还可延缓胃排空并作用于下丘脑饱食中枢。

双/三重受体激动剂的革命

Tirzepatide作为首个GLP-1/GIP双受体激动剂，将两种肠促胰岛素的作用协同放大：GLP-1抑制胰高血糖素分泌，而GIP增强白色脂肪组织脂质储存。更令人振奋的是三重激动剂Retatrutide，额外靶向胰高血糖素受体(GCGR)，在临床试验中展现出显著的降糖和减重效果。这类药物通过"肠-脑轴"调控能量平衡，开创了糖尿病-肥胖联合治疗新模式。

肾脏与肠道双重调控

SGLT1/2双抑制剂Sotagliflozin同时阻断肠道葡萄糖吸收(SGLT1)和肾脏葡萄糖重吸收(SGLT2)。动物研究显示，其在心脏压力超负荷模型中能诱导显著利尿和尿糖效应，但高脂饮食可能削弱其心脏保护作用。这类药物对糖尿病合并心衰患者尤其有益，可改善心脏再同步化治疗(CRT)反应性。

新兴靶点的治疗潜力

胰高血糖素受体拮抗剂(GRAs)如LY2409021通过抑制肝脏葡萄糖生成降低血糖，且不易引发低血糖。GPR119激动剂DA-1241通过cAMP信号通路增强肠促胰岛素分泌，而FGF21类似物LY2405319则通过上调脂肪组织GLUT1转运体改善胰岛素敏感性。值得注意的是，FGF21在肥胖个体中可能存在受体抵抗现象，这为开发新型类似物提供了方向。

能量代谢的分子开关

AMPK作为细胞能量传感器，其激活剂可分为直接型(A-769662)和间接型(二甲双胍)。该激酶通过磷酸化Thr¹⁷²位点调控糖脂代谢，其激活可抑制mTORC1通路并促进线粒体生物合成。有趣的是，BET蛋白抑制剂RVX-208通过表观遗传调控，在糖尿病前期患者中显示出延缓葡萄糖吸收的独特作用。

基因与细胞治疗前沿

CRISPR-Cas9技术已成功用于构建糖尿病干细胞模型，如校正Wolfram综合征(WS)患者的iPSCs分化为功能性β样细胞。锌指核酸酶(ZFNs)和TALENs等基因编辑工具可精确修复HNF1A等糖尿病相关基因突变。而胸腺素β4(Tβ4)类似物TB-500则通过促进CD34⁺/KDR⁺内皮祖细胞迁移，展现组织修复潜力。

未来治疗的多维整合

当前糖尿病治疗正从"降糖为中心"转向"多器官保护"。PCSK9抑制剂如Alirocumab在调节血脂的同时改善糖代谢，而BET抑制剂ABBV-744则通过调控炎症基因表达带来心血管获益。随着对肠道菌群-免疫-代谢轴认识的深入，未来治疗将更强调个性化方案，结合药物基因组学检测(如SLC22A1 rs622342多态性分析)实现精准干预。