综述：肝细胞脂滴中的神经酰胺稳态

这篇综述系统阐述了肝细胞脂滴（LDs）在代谢应激下调控神经酰胺（Ceramide）稳态的最新进展，揭示了LDs作为动态细胞器通过隔离毒性神经酰胺、参与非酒精性脂肪肝（NAFLD）发病的关键机制，涉及鞘脂代谢酶（如nSMase2、DGAT1/2）的亚细胞定位及LD-线粒体互作等前沿发现。

　　

引言

肝细胞作为能量代谢的中枢，通过脂滴（LDs）存储过量脂肪酸（FAs）形成三酰甘油（TAG）。传统观点认为LDs仅是惰性脂肪储库，但近年研究发现其通过隔离游离FA、胆固醇和神经酰胺等毒性脂质，成为调控代谢应激的关键角色。非酒精性脂肪肝（NAFLD）作为代谢综合征的典型表现，与LDs功能紊乱密切相关，而神经酰胺的异常积累更被证实与胰岛素抵抗、线粒体损伤等病理过程直接关联。

鞘脂结构的独特性决定其在LDs中的功能

与甘油磷脂不同，鞘脂（如神经酰胺）的酰基链通过酰胺键与鞘氨醇碱基结合，仅能被神经酰胺酶（Ceramidase）水解，导致其无法快速供能。这种结构特性暗示LDs中的鞘脂可能主要发挥结构性或调控性作用。例如，C16:0神经酰胺（棕榈酸衍生）是de novo合成途径的主要底物，而C20-二氢神经酰胺在LDs中异常富集，可能通过逃避DES1介导的去饱和反应被选择性隔离。

LDs中鞘脂的来源与代谢

1. ER-LD界面合成：神经酰胺可通过DGAT2/ACSL5依赖的O-酰化形成酰基神经酰胺（AcylCer），存储于LD疏水核心。
2. 膜接触位点转移：线粒体相关膜（MAMs）含鞘脂代谢酶（如鞘磷脂酶、神经酰胺酶），可能通过LD-线粒体接触调控局部鞘脂组成。
3. 自噬途径：饥饿诱导的自噬溶酶体可释放鞘脂前体，驱动DGAT1介导的LD生成。

值得注意的是，鞘磷脂（SM）仅占LD磷脂单层的2.7%，其合成依赖高尔基体定位的SM合成酶（SMS1/2），而ER定位的SMSr可能通过生成神经酰胺磷酸乙醇胺（CPE）并经PEMT甲基化参与LD表面SM形成。

LDs中的鞘脂代谢酶

蛋白质组学研究发现，多种鞘脂代谢酶在LDs中低丰度存在，如中性鞘磷脂酶2（nSMase2）在肥胖模型中富集于LD表面，通过水解SM生成神经酰胺，限制LD扩张。此外，酸神经酰胺酶（ASAH1）和葡萄糖神经酰胺酶（GBA）等酶也可能参与LD鞘脂重塑。

功能意义与挑战

1. 毒性缓冲：LDs通过隔离ER来源的神经酰胺减轻脂毒性，但过度激活nSMase2可能导致LD表面神经酰胺积累，抑制其与线粒体的互作。
2. 结构调控：神经酰胺的刚性结构可能促进LD膜相变，影响PLIN家族蛋白（如PLIN2/5）的锚定。
3. 代谢悖论：鞘脂虽非理想能量储备，但其稳态与NAFLD进展深度关联，提示其可能作为细胞代谢应答的“微调开关”。

结论与展望

肝细胞LDs的鞘脂代谢研究仍面临技术挑战，包括LD异质性、蛋白动态关联等问题。未来需整合亚细胞脂质组学与活体成像技术，揭示鞘脂在LD动态中的精确调控机制，为NAFLD治疗提供新靶点。