3D 打印生物陶瓷支架联合 2D 纳米片：骨肉瘤治疗的创新突破

骨肉瘤（OS）治疗面临术后高复发和骨缺损修复难题。研究人员开发 EARu-BGC 支架，通过光热 - 化学动力学协同诱导铁死亡消融肿瘤，促进骨组织修复。该研究为 OS 治疗提供新策略，有重要意义。

　　在医学领域，骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）犹如一颗 “毒瘤”，严重威胁着患者的生命健康。它是一种起源于原始间充质细胞的恶性肿瘤，侵袭性强、转移迅速且死亡率高。目前，临床常用的手术切除联合化疗的治疗方式，就像一把 “双刃剑”。一方面，由于骨肉瘤的高度侵袭性以及骨骼结构的复杂性，手术很难做到完全根治性切除，这使得患者术后局部复发风险居高不下；另一方面，手术造成的广泛骨缺损常常超出了骨组织自身的修复和再生能力，患者不仅要承受长期的疼痛和身体不适，还要面临沉重的心理负担，这也给社会带来了巨大的压力。

为了攻克这一医学难题，重庆医科大学附属口腔医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具创新性的研究。他们致力于开发一种新型的仿生 3D 打印生物活性玻璃陶瓷（Bioactive Glass Ceramic，BGC）支架，该支架经过二维纳米片修饰，有望同时解决肿瘤消融和骨组织修复两大难题。这项研究成果发表在《Bioactive Materials》杂志上，为骨肉瘤的治疗带来了新的曙光。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过化学合成的方法制备了由鞣花酸（Ellagic Acid，EA）和钌（Ruthenium，Ru）配位形成的 EARu 纳米片，并将其沉积在 3D 打印的 BGC 支架上，构建出 EARu-BGC 支架。然后，利用透射电子显微镜（TEM）、扫描电子显微镜（SEM）等多种表征技术对支架的结构和性能进行分析。此外，通过体外细胞实验和体内动物实验，评估支架的抗肿瘤效果和骨再生能力。

下面让我们来详细了解一下研究结果：

• EARu 纳米片的合成与表征：研究人员采用金属 - 多酚网络（MPN）方法，成功合成了 EARu 纳米片。TEM 图像显示其呈纳米级片状形态，AFM 测量其厚度约为 5nm，具有典型的 2D 层状结构。FTIR、XRD 和 XPS 等分析表明，EA 与 Ru 发生了螯合反应和共价键结合，形成了新的有机 - 无机杂化材料，且 EARu 在 600°C 以上具有较高的热稳定性。
• EARu 的化学动力学性能：在模拟肿瘤微环境（酸性且富含 H₂O₂）条件下，EARu 能够有效产生?OH 和单线态氧（¹O₂）。TMB 和 DPBF 探针实验以及 ESR 光谱证实了这一点，且在近红外（NIR）刺激下，自由基生成显著增强。同时，EARu 还能消耗谷胱甘肽（GSH），破坏肿瘤细胞的氧化还原稳态。而在中性条件下，EARu 则表现出自由基清除能力，这种特性与骨肉瘤的序贯治疗模式相匹配。
• EARu-BGC 支架的制备与表征：研究人员受天然骨小梁结构启发，制备了具有仿生多尺度多孔结构和互连通道网络的 3D 打印 BGC 支架，并通过 EA 邻苯二酚的非拓扑依赖粘附特性将 EARu 固定在其上。多种表征结果显示，EARu 成功整合到 BGC 支架中，且支架的孔隙率和孔径未因 EARu 修饰而发生显著变化。在 NIR-II 照射下，EARu-BGC 支架展现出高效的光热转换效率（PCE 高达 61.07%）和良好的光热稳定性。此外，该支架在酸性环境中离子释放速率更快，有利于增强肿瘤消融和促进骨生成。
• EARu 的体外抗肿瘤作用：实验表明，EARu 对骨髓间充质干细胞（BMSC）具有良好的生物相容性，在高达 500μg/mL 的剂量下，细胞存活率仍保持在 90%。在与 NIR II 和 H₂O₂共同作用时，EARu 能够触发对 143B 肿瘤细胞超过 90% 的消融，显著优于单一刺激。机制研究发现，EARu 通过 PTT 增强 CDT 产生大量 ROS，同时消耗细胞内 GSH，破坏肿瘤细胞的氧化还原稳态，从而诱导细胞死亡。
• EARu 纳米片的治疗机制：mRNA 转录组分析显示，EARu 联合 H₂O₂和 NIRII 处理显著诱导了细胞转录组的变化，涉及铁死亡和细胞对热的反应等过程。Western blot 检测发现，相关铁死亡调节蛋白如 SLC7A11、GPX4 和 TFR1 的表达发生显著改变，同时 Nrf2 表达下调，进一步证实了 EARu 通过协同 PTT 和 CDT 促进肿瘤细胞铁死亡的作用机制。
• EARu 纳米片的体内抗肿瘤效果：在异位 OS 小鼠模型中，EARu 联合 NIR II 照射显著抑制了肿瘤生长，在 10 天内几乎根除了肿瘤。生物发光成像、肿瘤体积监测和组织学染色结果均表明，该联合治疗通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡发挥了卓越的抗肿瘤活性。而且，EARu 的全身毒性较低，对小鼠体重和主要器官的影响较小。
• EARu-BGC 支架的体外和体内骨再生能力：EARu 在中性环境中对巨噬细胞具有抗炎作用，能够抑制 M1 巨噬细胞极化，促进 M2 表型，从而有效控制肿瘤消融后的局部炎症反应，为组织修复创造良好环境。体外实验显示，EARu-BGC 支架支持 rBMSCs 的粘附和增殖，且适度修饰的支架（1EARu-BGC 和 5EARu-BGC）能显著增强碱性磷酸酶（ALP）表达，促进早期骨分化。体内实验中，5EARu-BGC 支架修复新西兰兔颅骨缺损的效果显著优于空白对照组和 BGC 支架组，能促进更多新骨形成，提高骨体积分数，增加骨小梁数量，减少骨小梁分离，且新骨的基质形成和矿化明显改善。

研究结论和讨论部分指出，EARu-BGC 支架成功整合了抗肿瘤和骨修复功能，为骨肉瘤治疗提供了一种有前景的多功能平台。在肿瘤消融阶段，EARu 纳米片在 NIR-II 照射下，通过 PTT 和 CDT 的协同作用，有效诱导肿瘤细胞铁死亡；在骨修复阶段，EARu 纳米片转变为抗氧化功能，清除多余 ROS，促进巨噬细胞抗炎极化，为骨再生创造有利微环境。同时，BGC 支架的仿生孔隙结构和可控降解特性，为新骨形成提供了理想的框架和必要的矿物质。然而，该研究也指出，虽然 EARu-BGC 支架展现出了巨大的潜力，但仍需进一步研究评估其临床疗效和安全性。这项研究为 3D 打印 BGC 在骨组织工程中的应用提供了宝贵的见解，为未来骨肉瘤治疗领域的研究指明了方向，有望推动相关领域取得更多突破，让更多骨肉瘤患者受益。