秋水仙碱通过抑制TAK1/MAPK/NF-κB通路调控小胶质细胞炎症改善缺血性白质病变及认知功能障碍

针对慢性脑低灌注(CCH)导致的血管性认知障碍(VCI)缺乏有效治疗策略的问题，哈尔滨医科大学团队通过BCAS小鼠模型和BV2小胶质细胞实验，首次证实秋水仙碱(Col)通过抑制TAK1/MAPK/NF-κB信号通路减轻小胶质细胞过度活化，改善白质病变(WMLs)和认知功能，为VCI治疗提供了新靶点。

　　

血管性认知障碍(VCI)作为仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型，其核心病理特征——慢性脑低灌注(CCH)导致的白质病变(WMLs)至今缺乏特异性治疗手段。更棘手的是，小胶质细胞过度活化引发的神经炎症如同"火上浇油"，加速髓鞘损伤和认知功能衰退。尽管传统抗炎药秋水仙碱在心血管领域展现惊人潜力，但其能否穿越血脑屏障调控中枢神经系统炎症仍是未解之谜。

哈尔滨医科大学团队在《Behavioural Brain Research》发表的这项突破性研究，首次将BCAS小鼠模型与网络药理学、多模态影像学和分子生物学技术相结合。研究人员通过激光散斑成像(LSI)动态监测脑血流，采用透射电镜和LFB染色评估髓鞘完整性，结合Morris水迷宫等行为学测试，并运用Western blot和免疫组化检测TAK1、p38、JNK、p65等关键蛋白表达。体外实验则通过LPS刺激BV2细胞模型，采用RT-qPCR、伤口愈合和Transwell实验全面评估秋水仙碱的抗炎谱。

网络药理学分析揭示关键靶点
通过BATMAN等数据库筛选出458个秋水仙碱作用靶点，与VaD数据集GSE122063的2775个疾病基因交叉获得31个核心基因。蛋白互作网络分析显示，TAK1/MAPK/NF-κB通路成为最显著富集通路，这为后续实验设计提供了精准方向。

BCAS模型验证认知改善效应
双侧颈总动脉狭窄手术成功诱导慢性脑低灌注状态，表现为脑血流持续下降40%-50%。秋水仙碱治疗组在Morris水迷宫空间记忆测试中逃避潜伏期缩短35%，Y迷宫自发交替率提升28%，同时伴随胼胝体髓鞘碱性蛋白(MBP)表达回升1.7倍。值得注意的是，激光散斑成像显示药物对系统血压和脑血流无直接影响，证实其作用独立于血流动力学改变。

TAK1/MAPK/NF-κB通路调控机制
免疫组化显示小胶质细胞标志物IBA1⁺细胞数减少52%，且与认知评分呈显著负相关(r=-0.83)。分子水平上，秋水仙素使TAK1磷酸化降低62%，p-p38和p-JNK表达分别下降45%和51%，核内p65转位减少68%。体外实验进一步证实，50nM秋水仙碱使LPS诱导的IL-1β和IL-6 mRNA表达降低75%-82%，同时促炎标志物CD86下调3.1倍而抗炎标志物Arg1上调2.4倍。

这项研究首次阐明秋水仙碱通过"TAK1-p38/JNK-NF-κB"轴调控小胶质细胞表型转换的新机制，为临床转化提供重要依据：其一，0.1mg/kg剂量即可穿透血脑屏障发挥中枢抗炎作用；其二，干预时间窗可延至术后2周，符合慢性病治疗需求；其三，网络药理学与实验验证相结合的策略为传统药物新用途开发提供范式。该发现不仅为血管性认知障碍提供潜在治疗选择，更拓展了抗炎疗法在神经退行性疾病中的应用前景。