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免疫疗法虽变革了癌症治疗，但受限于肿瘤特异性抗原稀缺。研究人员开展针对肿瘤特异性剪接事件产生的肿瘤通用新抗原的研究，鉴定出两种神经内分泌连接（NEJs），可诱导 HLA 依赖的 T 细胞反应，为肿瘤疫苗和细胞疗法带来新希望。
免疫疗法的出现，让癌症治疗领域迎来了曙光，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为无数癌症患者带来了新的希望。然而，这盏明灯却也有着自己的 “阴影”。目前，免疫疗法在实际应用中面临着诸多挑战，其中一个关键问题就是肿瘤特异性抗原的稀缺。这就好比在一场战斗中，士兵们（免疫细胞）找不到明确的敌人（肿瘤细胞），使得免疫疗法的威力大打折扣。
在众多癌症类型中，情况各不相同。比如 B 细胞淋巴瘤，它有着较为明确的、可作为靶点的抗原，像 CD19，这就像是敌人露出了明显的破绽，方便我们 “攻击”。但许多其他癌症就没这么 “配合” 了。急性髓系白血病由于突变负荷低，缺乏肿瘤特异性抗原；而胶质母细胞瘤（GBM）则存在高度的肿瘤内异质性（ITH），这意味着新抗原仅在部分肿瘤细胞中表达。在这些情况下，原本针对性很强的疫苗或过继细胞疗法往往难以发挥作用，就如同拳头打在棉花上，有劲使不出。
为了攻克这些难题，来自德国波恩大学医院肿瘤学、血液学、风湿病学和免疫肿瘤学系以及奥地利格拉茨医科大学内科学系血液学临床分部的研究人员开展了一项极具意义的研究 ，相关成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。
研究人员用到的主要关键技术方法有：首先是利用公共数据库资源，分析来自癌症基因组图谱（TCGA）的公开数据集；其次运用了 RNA 测序和质谱（MS）技术，用于检测基因表达和蛋白质层面的信息；还借助算法预测 HLA 对抗原的呈递情况；此外，通过细胞实验，如刺激树突状细胞（DCs）与 CD8+T 细胞共培养等验证相关结论。
研究人员首先对 TCGA 的公开数据集进行分析，发现肿瘤特异性剪接事件产生的新连接（NJ）存在于 12 种不同的肿瘤类型中，并且部分 NJ 是公共的，在多种肿瘤实体中都存在。通过对 4 种肿瘤类型的多部位肿瘤内采样数据进行研究，以及对 51 名胶质瘤患者进行空间 NJ 分布分析，发现了肿瘤通用的 NJ，同时也检测到了在时间上保守的 NJ，即在原发性肿瘤、转移性肿瘤和治疗后复发的肿瘤中都有存在。
接着，研究人员聚焦于胶质瘤，分析公开的 RNA 测序和 MS 数据集，将新肽映射到 302 个不同的公共 NJ 上。通过算法预测 HLA 对抗原的呈递情况，并结合 MS 数据，筛选出 32 个有潜力的编码新肽的 NJ（NEJs），这些 NEJs 在空间映射的胶质瘤患者队列中大多高度保守。
随后的实验验证中，研究人员发现两种 NEJ 衍生的抗原 NeoARPL22和 NeoAGNAS能够诱导 CD8+T 细胞激活，还鉴定出 4 个靶向这两种 NEJs 的 T 细胞克隆。通过转染实验，证实了 NEJ 衍生的新抗原能够被加工和呈递，并且修饰后的 T 细胞对表达 NEJ 的肿瘤细胞具有细胞毒性。
此外，研究人员还发现 IDH1 突变的 GBM 肿瘤比 IDH1 野生型肿瘤有更多的肿瘤通用 NJ，并且将这种差异与剪接机制中相关蛋白（如 CELF2、SNRPD2 和 SF3A3）的差异表达联系起来。
这项研究有着重要的意义。它首次证明了公共的、空间保守的 NJ 能够导致新抗原表达，随后引发 HLA 依赖的新抗原呈递和 CD8+T 细胞激活。研究人员鉴定出的两种特定 NEJs 和两个相应的 T 细胞克隆，有潜力应用于不同癌症类型的肿瘤疫苗和转基因 T 细胞受体（TCR）细胞疗法中。同时，研究还建立了一种可靠的方法，能够以低成本的方式发现更多的 NEJs，并筛选出具有高肿瘤通用 NJ 丰度可能性的患者。这一成果结合廉价的 mRNA 疫苗的出现，有望将肿瘤疫苗提升到一个新的水平。尽管免疫疗法的临床应用仍面临肿瘤特异性 T 细胞可用性不足、难以克服免疫抑制性肿瘤微环境等问题，但这项研究在肿瘤抗原识别方面的突破，让我们朝着将肿瘤疫苗和免疫疗法联合应用于难治性癌症的目标又迈进了一步。
