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帕金森病（PD）是常见的神经退行性疾病，机制不明。这篇综述聚焦 P2X7R，探讨其结构、神经功能，分析它在 PD 中的相关机制，如神经炎症、线粒体功能障碍等，还研究了 P2X7R 拮抗剂的治疗潜力，为 PD 诊疗提供新思路。
帕金森病（PD）概述
帕金森病是继阿尔茨海默病后的第二大常见神经退行性疾病，约 1%-2% 的老年人群受其影响。它的临床特征包括运动症状（如静止性震颤、僵硬、运动迟缓）和非运动症状（如嗅觉障碍、睡眠紊乱、疼痛、情绪及精神问题），严重降低患者生活质量 。病理上，PD 以黑质多巴胺能神经元逐渐丧失和路易小体形成 为特征。虽然已知环境、遗传、衰老等因素与发病有关，但具体机制仍不清楚。
目前，PD 临床治疗主要依赖大剂量多巴胺前体左旋多巴（L-DOPA）进行多巴胺替代治疗，以及多巴胺受体激动剂。L-DOPA 可穿过血脑屏障转化为多巴胺，与多巴胺受体（D1R-D5R）结合。然而，长期使用 L-DOPA 会导致运动系统纹状体回路失衡，引发如 L-DOPA 诱导的运动障碍和运动并发症等副作用，连续治疗五年后，约 50% 的患者会出现这些症状 。多巴胺受体激动剂长期使用也可能诱发冲动控制障碍和睡眠紊乱，因此开发新的有效疗法迫在眉睫。
P2X7R 介绍
P2X7R 是 P2X 家族成员，属于 ATP 敏感的阳离子通道受体，广泛存在于多种生物组织中，在周围和中枢神经系统的多种细胞类型中均有表达，尤其在小胶质细胞中高度表达。它不仅能促进氧化应激，还参与调节细胞内多种活动。在中枢神经系统中，P2X7R 在阿尔茨海默病患者中已有较多研究，但在 PD 中的具体作用尚待深入探索。
嘌呤能信号系统由酶、转运体和受体组成，P2X7R 是其中重要的一员。P2X7R 除具有典型阳离子选择性通道功能外，还能激活大孔，允许分子量达 900Da 的细胞外分子进入。最初认为大孔是在长时间刺激后形成且依赖辅助蛋白，现在发现它是 P2X7R 固有的，在受体刺激后立即激活 。P2X7R 基因位于人类 12 号染色体长臂 12q24.31，由 595 个氨基酸组成，包含 N 端、C 端、细胞内结构域和两个跨膜结构域，形成三聚体结构。与其他 P2X 受体不同，P2X7R 对 ATP 刺激不脱敏，持续刺激会使其电流增加，引发离子流动和膜孔形成，影响细胞内离子平衡，甚至导致细胞死亡 。此外，P2X7R 有多种剪接异构体，在人类中只有 A 和 B 异构体具有功能，其中 P2X7B 无法形成大孔 。
P2X7R 在中枢神经系统中的作用
小胶质细胞是大脑中的常驻巨噬细胞，在维持大脑免疫功能和应对病理损伤中起关键作用。P2X7R 在小胶质细胞上大量表达，不同发育阶段小胶质细胞表达的 P2X 受体亚型不同。在健康中枢神经系统中，表达 P2X7R 的小胶质细胞广泛分布于大脑各区域。炎症条件下，P2X7R 介导炎症小体激活、小胶质细胞活性增强和炎症因子释放；同时，它也具有神经保护作用，可通过激活细胞内转录因子发挥保护功能 。在多种神经疾病中，小胶质细胞上的 P2X7R 表达均升高，表明其在神经疾病中意义重大。
星形胶质细胞是神经胶质细胞的一种，约占人类中枢神经胶质细胞总数的 20%-40% 。研究发现，星形胶质细胞表达多种 P2X 受体，其中 P2X7R 能调节神经元兴奋和抑制平衡，通过调节谷氨酸和 γ- 氨基丁酸等神经递质释放与神经元相互作用 。病理状态下，细胞外 ATP 增加激活星形胶质细胞上的 P2X7R，促进白细胞介素 - 1β（IL-1β）等促炎因子释放，甚至导致运动神经元死亡，而使用 P2X7R 抑制剂可有效降低炎症因子表达。
少突胶质细胞是中枢神经系统中不同于星形胶质细胞和小胶质细胞的一类胶质细胞，是白质的主要成分。它们在中枢神经系统中负责髓鞘形成，对神经元健康至关重要。研究表明，少突胶质细胞及其祖细胞在体外表达 P2X7R，生理条件下，嘌呤能受体参与少突胶质细胞发育，P2X7R 在少突胶质细胞祖细胞代谢的年龄相关变化中可能具有重要意义，还能介导 ATP 诱导的少突胶质细胞祖细胞迁移 。病理状态下，海马体、皮层等部位的少突胶质细胞中 P2X7R 异常激活，会导致细胞损伤和相关疾病发生。
P2X7R 在神经元中的表达存在争议，主要源于抗体的选择性问题。不过，现有证据支持其在神经元中的表达，如在多种细胞系中检测到 P2X7R 的 mRNA 和蛋白，P2X7R 拮抗剂可抑制神经元细胞内钙浓度升高，且它在神经元分化和生理过程中对调节轴突生长和突触功能至关重要，但仍需进一步研究明确其在神经元中的具体作用。
P2X7R 与帕金森病的关联
研究发现 P2X7R 与阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经疾病相关，其与 PD 的关系也备受关注。临床研究表明，P2X7R 基因多态性与 PD 发病相关，在中国人群中，1513A>C（rs3751143）多态性与散发性 PD、早发性 PD 及男性 PD 密切相关 。PD 患者中 P2X7R 表达上调，且外周血单核细胞中 P2X7R/NLRP3 炎症小体的 mRNA 和蛋白表达增加，提示外周 P2X7R 可能与疾病早期阶段有关 。在 PD 模型中，6-OHDA 和 MPTP 诱导的模型中 P2X7R 的 mRNA 和蛋白水平升高 。在 6-OHDA 诱导的模型中，P2X7R 拮抗剂能预防纹状体多巴胺耗竭和酪氨酸羟化酶阳性神经元死亡，但在 MPTP 和鱼藤酮诱导的模型中，P2X7R 缺失未减少多巴胺能神经元死亡，这可能与不同神经毒素诱导的模型差异有关 。细胞实验中，P2X7R 拮抗剂也能减轻 6-OHDA 诱导的神经毒性，这些研究表明 P2X7R 可能成为 PD 诊断和治疗的靶点。
P2X7R 在 PD 发展中的相关机制
PD 患者除多巴胺能神经元大量丢失外，还存在黑质胶质细胞异常激活，由此引发的神经炎症是 PD 发病的关键因素。P2X7R 主要表达于大脑小胶质细胞，它在介导 IL-1 家族促炎细胞因子表达中起重要作用，激活后可触发多种炎症信号通路，如核因子 κB（NF-κB）通路，还能促进 NLRP3 炎症小体组装和半胱天冬酶 - 1 激活 。在急性 PD 模型和脂多糖（LPS）诱导的 PD 模型中，P2X7R 表达上调，使用 P2X7R 抑制剂可抑制小胶质细胞激活和增殖 。此外，α- 突触核蛋白异常积累可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，其与 P2X7R 共定位，通过 P2X7R/PI3K/Akt 信号通路激活小胶质细胞，导致神经元死亡 。
线粒体功能障碍与多种神经退行性疾病密切相关，也是 PD 病理过程的重要因素。P2X7R 激活会使细胞内钙水平升高，影响线粒体膜电位，导致线粒体功能受损 。线粒体功能障碍又会导致能量供应不足和氧化应激增加，进一步影响 P2X7R 表达和活性，加重细胞损伤 。在过表达 A53T α- 突触核蛋白的小鼠模型中，α- 突触核蛋白在线粒体积累增加线粒体自噬和神经元死亡，而 P2X7R 激活是 α- 突触核蛋白诱导线粒体功能障碍和自由基产生增加的关键机制之一 。在 6-OHDA 动物模型中，P2X7R 抑制剂能保护黑质线粒体完整性和功能，表明 P2X7R 在 PD 发病和进展过程中的线粒体功能障碍中起重要作用。
α- 突触核蛋白的三种变体（A53T、A30P 和 E46K）与 PD 发病密切相关，它是路易小体的主要成分 。在 PD 病理环境下，错误折叠的 α- 突触核蛋白会产生毒性，影响多巴胺转运体等重要蛋白质功能，导致线粒体功能障碍，这与 P2X7R 引发的能量减少和细胞死亡密切相关 。α- 突触核蛋白可与 P2X7R 跨膜结构域直接相互作用，改变其活性，还能刺激 P2X7R 导致细胞内钙动员 。在小胶质细胞中，P2X7R 参与细胞外 α- 突触核蛋白刺激引发的氧化应激加剧过程 。线粒体去极化与 α- 突触核蛋白激活密切相关，其效应很大程度上依赖 P2X7R 激活，P2X7R 可诱导 Panx-1 招募和大孔形成，表明 P2X7R 在 α- 突触核蛋白介导的病理过程中至关重要。
P2X7R 拮抗剂在 PD 研究中的应用
基于 P2X7R 的潜在治疗价值，许多公司投入研发针对它的药物。目前已报道多种强效且选择性的拮抗剂，主要是变构拮抗剂，但仍需开发药代动力学性质更优的拮抗剂 。一些 P2X7R 拮抗剂存在物种特异性差异，最早用于治疗类风湿关节炎的 P2X7R 拮抗剂 AZD9056 疗效不佳 。现有 P2X7R 拮抗剂属于多种化合物类别，部分具有高脑穿透性，如 JNJ-54175446 可用于治疗重度抑郁症和双相情感障碍 。同时，也开发出了用 11C 和 18F 标记的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，用于 PD 诊断和治疗研究 。
在 PD 研究中，目前主要集中于临床前阶段，对亮蓝 G（BBG）的研究较多。BBG 是 P2X7 受体的强效竞争性拮抗剂，但它也作用于 P2X4、P2X2 等其他受体及电压门控钠通道 。BBG 于 2010 年在欧洲上市，已在约 74 个国家广泛使用，其新衍生物也在开发中 。研究显示，BBG 能优先结合 P2X7R，在纳摩尔浓度下阻断细胞上的 P2X7R，因其良好的水溶性可快速穿透血脑屏障，目前主要用作手术辅助剂 。在 PD 动物实验中，BBG 能减少 6-OHDA 诱导的大鼠对侧旋转，降低纹状体中细胞色素 c、半胱天冬酶 - 9 和半胱天冬酶 - 3 的表达，减轻线粒体相关凋亡，发挥神经保护作用 ，还能抑制 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）通路，减少黑质中酪氨酸羟化酶免疫反应阳性神经元的丢失 。此外，BBG 可改善 L-DOPA 诱导的运动障碍，调节纹状体和黑质中的多巴胺 D1 和 D2 受体 。除 BBG 外，A-438079 也可作为拮抗剂用于 PD 研究，能预防 6-OHDA 诱导的纹状体多巴胺储存耗竭 。在细胞实验中，P2X7R 拮抗剂 PPADS 可减缓 α- 突触核蛋白诱导的钙离子异常流入，降低对 SHY5Y 细胞的细胞毒性 。还有新型双受体拮抗剂 “9g”，靶向 P2X7R 和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体，在低浓度下就能发挥生理效应 。海葵中的 Kunitz 型肽可几乎完全抑制 Neuro-2a 细胞中 ATP 诱导的 YO-PRO-1 染料摄取，表明 P2X7R 抑制剂有望减缓神经退行性疾病进程。
结论与展望
P2X7R 在嘌呤能受体信号传导中发挥重要作用，主要表达于小胶质细胞和星形胶质细胞，在神经元中的表达有待进一步研究。PD 患者中 P2X7R 表达升高，尤其是在疾病早期的外周系统，提示其可能参与 PD 早期发病过程 。临床前研究表明，P2X7R 与神经炎症、线粒体功能障碍密切相关，这两者是 PD 发病的重要因素，且 P2X7R 与 α- 突触核蛋白相互作用影响疾病进程 ，因此 P2X7R 有望成为 PD 诊断和治疗的重要靶点。目前针对 P2X7R 的 PD 治疗拮抗剂较少，但像 BBG 和 A-438079 等在临床前研究中已显示出有前景的治疗效果，不仅能发挥神经保护作用，还可改善 L-DOPA 治疗引起的运动障碍 。随着对 P2X7R 结构的深入了解，未来有望开发出更有效的针对 P2X7R 的临床治疗药物，为 PD 患者带来新的希望。
