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糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见并发症，治疗手段有限。研究人员开展了 DPN 相关细胞机制的研究，发现肥大细胞在 DPN 患者神经组织中增多，其异常激活会加重神经损伤。该研究为 DPN 治疗提供了新靶点。
在糖尿病的世界里，糖尿病周围神经病变（DPN）就像一个隐藏的 “杀手”，悄悄地威胁着众多糖尿病患者的健康。超过 60% 的糖尿病患者在一生中都可能受到它的困扰，它不仅严重降低患者的生活质量，延长住院时间，甚至可能导致患者不得不面对下肢截肢的悲惨结局。
目前，DPN 的治疗面临着诸多困境。虽然有一些药物可以用于缓解症状，但这些药物大多只是针对疼痛进行管理，缺乏能够真正改变疾病进程的有效疗法。而且，这些治疗方法在很多患者身上效果不佳，还可能对健康组织产生非特异性毒性。更重要的是，我们对 DPN 发病机制的了解还不够深入，尤其是不同细胞类型在其中所起的作用，这就像一座尚未完全探索的神秘岛屿，充满了未知。
为了揭开这座 “岛屿” 的神秘面纱，上海交通大学医学院附属上海第六人民医院的研究人员勇挑重担，展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们带来了新的希望。
研究人员首先利用 10x Genomics 单细胞测序技术，对 4 名 DPN 患者和 3 名创伤性肢体截肢（TLA）患者的胫神经进行了分析。这一技术就像是给神经细胞拍了一张高清 “照片”，让研究人员能够清晰地看到不同细胞的 “真面目” 和它们的基因表达情况。通过这张 “照片”，研究人员发现 DPN 患者神经组织中的肥大细胞数量明显增加，而且这些肥大细胞的基因表达也发生了显著变化，与炎症反应、ERK1/2 相关通路以及白细胞趋化等过程密切相关。
为了进一步探究肥大细胞在 DPN 发病过程中的作用，研究人员建立了小鼠 DPN 模型。他们利用KitW?sh/w?sh小鼠，这种小鼠由于 c-Kit 启动子区域的倒位突变，体内没有成熟的肥大细胞。研究人员给这些小鼠和正常野生型（WT）小鼠注射链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病。结果发现，肥大细胞缺陷的小鼠在注射 STZ 后，神经传导速度（NCV）下降的程度明显比 WT 小鼠轻，这表明肥大细胞的缺失能够减轻神经损伤。而且，肥大细胞缺陷的小鼠神经组织中的轴突密度和施万细胞数量也有所增加，髓鞘化轴突的数量也更多，这说明肥大细胞在神经轴突退化和脱髓鞘过程中起到了重要的推动作用。
研究人员还发现，肥大细胞缺陷能够减轻 DPN 诱导的神经炎症。在 DPN 患者的神经组织中，炎症反应明显增强，而肥大细胞缺失后，神经组织中髓样白细胞的浸润减少，炎症因子 IL-1β 和 TNF-α 的水平也降低了，这就像是给炎症反应踩了一脚 “刹车”，让神经组织的炎症状态得到了缓解。
在体外实验中，研究人员模拟了糖尿病的高糖（HG）环境，给骨髓来源的肥大细胞提供高浓度的葡萄糖进行培养。结果发现，HG 环境能够激活肥大细胞，使其发生脱颗粒现象，释放出组胺、类胰蛋白酶和炎症因子等。这些物质就像 “小炸弹” 一样，对周围的神经细胞造成了伤害。研究人员还发现，HG 环境会损害肥大细胞的线粒体功能，导致线粒体数量减少、活性氧（ROS）生成增加，同时还会增加细胞的糖酵解水平，改变细胞的代谢表型。
进一步的研究揭示，HG 环境会通过 GLUT3-ERK1/2-mTOR 通路导致肥大细胞内质网应激。GLUT3 是一种葡萄糖转运蛋白，在 HG 环境下，肥大细胞中 GLUT3 的表达增加，它就像一个 “搬运工”，帮助细胞摄取更多的葡萄糖。然而，这却引发了一系列连锁反应，导致 ERK1/2 磷酸化激活，进而激活 mTOR 通路，最终引起内质网应激。内质网应激会使肥大细胞的代谢功能紊乱，进一步加剧细胞的脱颗粒和炎症反应。
总的来说，这项研究明确了肥大细胞在 DPN 进展中的关键作用。肥大细胞在糖尿病微环境的刺激下，通过多种机制导致神经损伤和炎症反应加剧，推动了 DPN 的发展。这一发现为 DPN 的治疗提供了全新的靶点，未来可以针对肥大细胞及其相关通路开发精准的治疗方法，有望为 DPN 患者带来更有效的治疗手段，改善他们的生活质量。
研究人员在开展研究时，用到了以下几个主要关键技术方法：单细胞测序，用于分析 DPN 和 TLA 患者神经组织的细胞组成和基因表达差异；构建动物模型，利用KitW?sh/w?sh小鼠和 STZ 诱导的糖尿病小鼠模型研究肥大细胞的作用；免疫组化等检测技术，检测神经组织中相关蛋白的表达和细胞的变化情况。
研究结果如下：
- 细胞异质性研究：通过单细胞测序发现 DPN 患者胫神经组织中肥大细胞比例增加，且其基因表达与炎症反应等相关。
- 肥大细胞对 DPN 发病的影响：建立小鼠模型研究表明，肥大细胞缺失可减轻神经损伤、改善轴突密度和施万细胞数量，揭示其在神经退化中的病理作用。
- 肥大细胞与神经炎症关系：发现肥大细胞缺失能减少神经组织中髓样白细胞浸润和炎症因子水平，缓解神经炎症。
- HG 环境对肥大细胞的影响：体外实验显示，HG 环境可激活肥大细胞使其脱颗粒，释放炎症因子，还会损害线粒体功能、改变代谢表型。
- HG 环境影响肥大细胞的机制：研究表明，HG 环境通过 GLUT3-ERK1/2-mTOR 通路导致肥大细胞内质网应激，加剧代谢紊乱和脱颗粒。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们的研究首次揭示了 DPN 患者周围神经中肥大细胞增多与神经损伤和炎症的关系。虽然目前的研究还存在一些局限性，比如没有明确肥大细胞在 DPN 发病初期的作用，也不清楚它们是如何被招募到神经组织中的，但这一研究为深入了解 DPN 的发病机制提供了重要线索，为未来开发针对 DPN 的新型治疗方法奠定了基础，具有重要的理论和临床意义。
