GBA1变异型与非变异型帕金森病患者脑脊液α-突触核蛋白种子活性与阿尔茨海默病理特征的年龄分布差异研究

本研究针对帕金森病（PD）的病理异质性，通过分析317例PD患者（188例GBA1野生型PDwildtype和129例GBA1变异型PDGBA1）的脑脊液（CSF）样本，揭示了α-突触核蛋白（α-Syn）种子活性与阿尔茨海默病（AD）病理特征（Aβ1-42和p-Tau181）的年龄分布差异。研究发现，PDwildtype中AD病理随年龄增长显著增加，而PDGBA1几乎无AD共病理；α-Syn种子活性在两组中均与年龄无关。联合α-Syn/AD病理的PDwildtype患者认知障碍更早出现。该研究为PD的病理分层和精准治疗提供了重要依据。

　　

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，其病理机制复杂且临床表现异质性显著。尽管α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集形成的路易小体是PD的核心病理特征，但约半数患者同时存在阿尔茨海默病（AD）共病理（如Aβ斑块和神经原纤维缠结），这种共病理如何影响疾病进展尚不明确。更复杂的是，约5%-10%的PD患者携带葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA1）变异，这类患者通常更早出现认知障碍，但其背后病理机制是否涉及α-Syn与AD病理的交互作用，此前缺乏系统性研究。

为解决这一问题，德国蒂宾根大学医院Kathrin Brockmann团队联合意大利博洛尼亚神经科学研究所Piero Parchi团队，开展了一项横断面与纵向结合的研究。他们收集了317例PD患者的脑脊液样本（包括188例GBA1野生型PD_wildtype和129例GBA1变异型PD_GBA1），通过α-突触核蛋白种子扩增实验（SAA）检测α-Syn种子活性，并结合ELISA检测AD标志物（Aβ_1-42和p-Tau₁₈₁），分析其年龄分布特征及与认知障碍的关联。论文发表于《npj Parkinson's Disease》。

关键技术方法包括：1）基于脑脊液的α-Syn实时震动诱导转化实验（RT-QuIC），检测α-Syn种子活性；2）ELISA定量Aβ_1-42和p-Tau₁₈₁水平；3）GBA1基因全外显子测序及变异功能分级（风险型、温和型、严重型）；4）蒙特利尔认知评估（MoCA）纵向追踪认知功能。

横断面研究结果

PD_wildtype组：93%样本显示α-Syn种子阳性，5%存在AD病理（Aβ_1-42↓+p-Tau₁₈₁↑）。AD病理随年龄增长显著增加（OR=1.656，p≤0.001），而α-Syn活性与年龄无关。联合α-Syn/AD病理的样本多见于75岁以上患者。

PD_GBA1组：91%样本α-Syn阳性（严重变异携带者100%阳性），仅2例温和型变异（N370S）显示孤立AD病理，且无α-Syn/AD共病理病例。α-Syn和AD病理分布均无年龄相关性。

纵向研究结果

在133例基线无认知障碍的PD患者中，35%随访期间出现认知障碍。PD_wildtype组中，联合α-Syn/AD病理患者比单纯α-Syn阳性者更早发生认知障碍（p≤0.001）。PD_GBA1组因缺乏共病理病例，无法进行类似分析。

讨论与意义

该研究首次在体证实：1）GBA1变异型PD患者几乎不存在AD共病理，支持神经病理学报道的“高路易体负荷、低AD病理”特征；2）PD_wildtype的AD共病理随年龄累积，且加速认知衰退，这与AD病理促进突触功能障碍的假说一致；3）α-Syn种子活性在两类PD中均与年龄无关，提示其可能作为早期诊断标志物。

研究局限性包括未检测Aβ_1-40以校正Aβ_1-42比值，以及随访时间较短。但通过标准化脑脊液采集和全基因筛查，研究为PD的病理分型提供了高质量证据。未来临床试验需结合年龄、遗传背景和CSF病理谱进行精准分层，尤其针对GBA1变异患者的α-Syn靶向治疗策略设计。