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帕金森病（PD）影响广泛且机制复杂。为探究少突胶质细胞（OLs）在 PD 中的作用，研究人员对 PD 和对照脑样本进行 sn - RNA - seq 和空间转录组分析。结果发现 OLs 多种亚型及相关变化，这为 PD 治疗提供新靶点，意义重大。
帕金森病，一个让无数患者和家庭备受折磨的 “恶魔”，在全球范围内的发病率正逐年攀升。它不仅严重影响患者的身体健康，使他们行动不便、生活难以自理，还给照料者带来沉重的负担。目前，虽然我们知道帕金森病与黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的缺失、细胞内 α - 突触核蛋白（α - synuclein）聚集体在路易小体（LBs）和路易神经突（LNs）中的积累有关，但这种疾病在生物学层面的潜在机制却像一团迷雾，充满了未知。
在帕金森病研究的众多谜题中，少突胶质细胞（OLs）在其中扮演的角色一直是个未解之谜。以往，OLs 被认为是相对单一的细胞群体，但随着研究技术的进步，人们发现它其实是一个 “大家族”，包含多种不同的亚群，在中枢神经系统中承担着髓鞘形成等重要任务。而且，越来越多的研究表明，OLs 与帕金森病之间似乎存在着千丝万缕的联系，可这种联系究竟是什么，在帕金森病的发展过程中 OLs 又经历了怎样的变化，却鲜有人深入探究。尤其是在帕金森病相关病理生理过程及治疗开发的关键脑区 —— 背侧纹状体（包括壳核（Pu）和尾状核（CN））中，OLs 的作用更是亟待揭示。
为了揭开这些谜题，来自德国亥姆霍兹慕尼黑计算生物学研究所、西班牙加的斯大学等多个研究机构的研究人员携手合作，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Acta Neuropathologica》杂志上，为我们理解帕金森病的发病机制带来了新的曙光。
研究人员主要运用了单细胞核 RNA 测序（sn - RNA - seq）和基于图像的空间转录组学这两种关键技术。他们从 63 名捐赠者的背侧纹状体获取新鲜保存的人脑组织样本，其中包括 27 名对照者和 36 名帕金森病患者。这些样本分别来自美国洛杉矶的人类大脑和脊髓液资源中心、英国伦敦帝国理工学院的帕金森病英国脑库以及美国马萨诸塞州阿尔茨海默病研究中心。
在研究结果部分，首先，研究人员发现人类背侧纹状体中的少突胶质细胞具有高度多样性，共鉴定出 4 个主要类别和 15 个不同的亚类，其中 4 个亚类与帕金森病相关。通过对这些亚类的深入分析，发现帕金森病相关的少突胶质细胞（PDA - OLs）呈现出特定的转录组特征，比如热休克蛋白（HSP）家族 70 和 90 等相关基因表达上调，这表明细胞对压力的反应增强。
其次，基因集富集分析（GSEA）显示，PDA - OLs 亚群主要与线粒体活动、蛋白质稳态、细胞凋亡和免疫相关通路有关，而健康对照组的亚群则更多地与神经发育相关的通路有关。并且，定量免疫组化分析表明，帕金森病患者壳核中的髓鞘碱性蛋白（MBP）免疫反应性降低，这意味着髓鞘水平下降，同时还发现 MBP 水平与 PDA - 1 和 PDA - 2 亚群的比例呈显著负相关，说明这些亚群比例的变化可能导致了髓鞘的减少。
然后，轨迹推断分析揭示了帕金森病中少突胶质细胞分化途径的异常。正常情况下，少突胶质细胞从祖细胞逐步分化成熟，但在帕金森病中，PDA - 1 可能直接从 MOL - A 分化而来，打乱了正常的分化进程，PDA - 2 的起源也存在异常，这表明疾病导致了少突胶质细胞分化过程的紊乱。
此外，细胞通讯分析发现，帕金森病相关的少突胶质细胞亚群间的细胞通讯模式存在显著破坏，细胞外基质和粘附分子基因表达减少，同时神经递质信号也发生了改变，比如谷氨酸相关信号分子在特定亚群中表达上调。
最后，空间转录组学分析不仅验证了通过 sn - RNA - seq 鉴定出的细胞群体，还发现了少突胶质细胞亚群在组织中的特定空间分布。帕金森病患者中，热休克蛋白反应模块上调，而髓鞘形成模块下调，这两个模块的活动呈负相关，暗示细胞在应对压力时可能牺牲了髓鞘形成的功能。
在研究结论和讨论部分，这项研究全面地描绘了帕金森病患者背侧纹状体中少突胶质细胞的异质性，发现了具有髓鞘形成受损和免疫样特性的疾病相关亚型。这些功能失调的少突胶质细胞状态表明，它们并非帕金森病进程中的旁观者，而是疾病发展的积极参与者。研究人员推测，少突胶质细胞的异常反应，如成熟过程受阻、免疫激活和髓鞘不稳定等，可能会加剧神经退行性变，损害基底神经节的功能。这一发现为帕金森病的治疗提供了新的潜在靶点，比如 RHO GTPase 信号通路和氧化应激通路，针对这些靶点的药物，如 Fasudil、Catalpol 和 Fingolimod 等，已在相关疾病模型中展现出神经保护和促进髓鞘再生的作用，有望为帕金森病的治疗带来新的突破。此外，研究还发现帕金森病在男性中的发病率是女性的两倍，雌激素疗法在帕金森病模型中显示出神经保护作用，这也为后续的研究和治疗提供了新的方向。总之，这项研究对于我们深入理解帕金森病的发病机制、开发新的治疗策略具有重要意义，为攻克这一难题奠定了坚实的基础。
