基于潜在视网膜结构模式的衰老相关视网膜变化研究：光学相干断层扫描大数据分析与生物标志物发现

本研究针对年龄相关视网膜结构变化的生理与病理鉴别难题，利用光学相干断层扫描(OCT)技术对189,387份视网膜图像进行潜在原型分析，首次系统揭示了36种视网膜结构模式及其与衰老的关联。研究发现黄斑区整体/上方变薄及近视人群中下方变薄模式与年龄显著相关，为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的视网膜生物标志物开发提供了新范式。

　　

视网膜作为中枢神经系统的延伸部分，其结构变化正成为监测脑部疾病的重要窗口。光学相干断层扫描(OCT)技术虽能无创评估视网膜分层结构，但长期存在一个关键难题：如何区分正常的年龄相关变化与疾病导致的病理改变？既往研究多采用简化指标（如平均厚度），却丢失了三维空间信息，导致无法捕捉复杂的结构模式转变。更棘手的是，青光眼、近视等常见眼病与衰老因素相互交织，使得视网膜生物标志物的临床应用面临巨大挑战。

为解决这一科学瓶颈，来自Tokai University School of Medicine等机构的研究团队开展了这项迄今最大规模的视网膜衰老研究。通过对189,387份OCT图像进行机器学习驱动的潜在原型分析，首次系统绘制了人类视网膜随年龄增长的空间变化图谱。相关成果发表于《npj Digital Medicine》，为神经退行性疾病的早期筛查提供了全新视角。

研究团队采用三大关键技术：1）基于22,494人队列的OCT大数据（包含黄斑区RNFL/mGCIPL和视盘周围pRNFL三维数据）；2）变分自编码器(VAE)将高维图像压缩为32维潜在特征；3）原型分析(AA)从潜在空间提取36种极端结构模式。通过广义估计方程(GEE)校正性别、近视等因素后，揭示了衰老与特定视网膜模式的定量关联。

研究设计及参与者
依托日本Hitachi企业员工健康队列，收集2015-2023年间22,494名20-80岁受试者的OCT数据。采用奇数/偶数年份划分训练集（83,714图像）和测试集（105,673图像），通过VAE重构损失排除异常数据后，最终纳入100,977-100,308份优质图像进行分析。

视网膜结构的潜在变量特征
VAE模型成功将30×30像素的黄斑图像和26×26像素的视盘图像编码为32维正态分布变量。t-SNE可视化显示，潜在空间能有效区分厚度差异，但年龄分布呈现局部聚集特征，提示需要更精细的模式解析。

潜在视网膜结构模式
AA模型识别出12种mRNFL、12种mGCIPL和12种pRNFL原型，包括整体变薄（如mRNFL-A1）、上方选择性变薄（如mGCIPL-A3）、下方变薄（如mGCIPL-A7）以及血管轨迹变异等独特模式。其中mGCIPL-A7呈现典型的颞侧放射状缺损（temporal raphe sign），被认为是青光眼早期特征。

视网膜结构与衰老的关联
三大发现尤为突出：1）黄斑区整体变薄模式（mRNFL-A1/2，mGCIPL-A1/2）与年龄相关性最强（β=0.172-0.310/十年）；2）非近视人群主要表现上方变薄，而近视人群下方变薄模式（mGCIPL-A7）与年龄关联增强；3）视盘区pRNFL-A4模式同时包含整体变薄和颞下方神经纤维层缺损(NFLD)，提示衰老与局部损伤的协同效应。排除青光眼患者后的敏感性分析证实这些模式具有生理学基础。

视网膜模式间的相互关系
Circos图揭示跨层模式的拓扑关联：pRNFL-A3与mRNFL-A1（短眼轴特征）的强相关性（ρ=0.38），以及pRNFL-A4与mGCIPL-A7（NFLD相关）的共现现象。典型案例显示，72岁男性同时存在mRNFL-A1整体变薄和pRNFL-A3血管垂直化，而39岁女性则表现为pRNFL-A12的水平血管走向，反映眼轴长度的代际差异。

哈佛GDP数据集的外部验证
在西方人群队列中成功复现了pRNFL原型谱系，其中整体变薄模式（A1-A3）仍显示最强年龄相关性，而水平血管模式（A11-A12）关联较弱，证实了跨种族适用性。

这项研究通过机器学习解锁了视网膜衰老的"黑箱"，建立了首个全面的结构模式参考框架。其核心突破在于：1）发现生理性衰老主要导致上方/整体变薄，不同于青光眼典型的下方变薄模式；2）揭示近视可能加速年龄相关的青光眼早期改变（如mGCIPL-A7）；3）证实视网膜动脉轨迹变化是衰老的重要指标。这些发现不仅为神经退行性疾病提供了新的筛查思路，更建立了区分生理与病理变化的量化标准。未来，这种"视网膜年龄"评估模型或将成为个性化医疗的重要组成，助力阿尔茨海默病等疾病的早期预警。