肠道菌群代谢物犬尿喹啉酸（KYNA）通过迷走神经-GPR35-ARCAgRP神经环路调控空腹诱导的食欲机制

这篇研究揭示了肠道菌群代谢物犬尿喹啉酸（KYNA）通过迷走神经-GPR35-ARCAgRP神经环路调控空腹诱导食欲的分子机制。研究发现，空腹状态下肠道KYNA水平显著升高，通过激活肠道迷走神经末梢的GPR35受体，抑制NG-NTS神经环路活动，进而解除对下丘脑ARCAgRP神经元的抑制，促进食欲。该发现为理解菌群-肠-脑轴（gut-brain axis）在能量代谢调控中的作用提供了新视角。

　　

KYNA在空腹状态下的肠道积累与食欲调控
研究发现，空腹18小时的小鼠肠道KYNA水平显著高于自由摄食状态，高效液相色谱（HPLC）检测显示其浓度提升约10倍。口服100 mg/kg KYNA可特异性促进空腹小鼠的短期摄食量，但对饱食或高脂饮食（HFD）小鼠无此效应。值得注意的是，尾静脉注射KYNA不影响摄食行为，提示KYNA需通过肠道局部作用而非血液循环发挥作用。

ARC^AgRP神经元的关键介导作用
通过c-Fos免疫荧光标记和化学遗传学技术，研究证实KYNA选择性激活下丘脑弓状核（ARC）中表达AgRP的神经元。在NPY-GFP转基因小鼠中，KYNA处理显著增加GFP⁺神经元的c-Fos表达。利用AAV载体在AgRP-Cre小鼠中特异性抑制ARC^AgRP神经元后，KYNA的促食欲效应完全消失；而人工激活这些神经元则使KYNA失去进一步刺激摄食的能力，表明ARC^AgRP神经元是KYNA发挥作用的关键靶点。

迷走神经介导的肠-脑信号传递
亚膈迷走神经切断术（sdVx）和钙成像实验揭示，KYNA通过抑制迷走神经节（NG）神经元活动发挥作用。原代NG神经元在5 mM KYNA处理下，14.6%的细胞表现为钙信号显著降低。TRAP2技术进一步证实，KYNA处理减少NG中tdTomato⁺激活神经元数量。化学遗传学激活NG谷氨酸能神经元可阻断KYNA对ARC^AgRP神经元的兴奋作用，证实迷走神经传入抑制是KYNA促食欲的必要条件。

NTS→ARC^AgRP环路的调控机制
狂犬病毒逆向追踪显示NTS与ARC^AgRP神经元存在单突触连接。通过FLP/Dre双重组系统特异性抑制NTS→ARC^AgRP通路后，KYNA的促摄食效应被显著削弱。这与Martinez de Morentin报道的NTS GABA能神经元抑制ARC^AgRP活动的发现一致，提示KYNA可能通过解除NTS的抑制性输入来激活ARC^AgRP神经元。

GPR35受体的核心分子机制
免疫荧光和shRNA敲低实验证实，肠道迷走神经末梢高表达的GPR35受体是KYNA发挥作用的关键。空腹状态下NG中GPR35表达升高，而敲除肠道迷走神经GPR35后，KYNA对NG神经元p-ERK1/2的抑制效应消失，ARC^AgRP神经元激活和促摄食作用均被阻断。这一发现首次明确了KYNA-GPR35信号在肠-脑轴中的具体作用位点。

生理状态依赖的双向调控
研究指出KYNA的食欲调控具有能量状态依赖性：在空腹状态下通过迷走神经-GPR35-ARC^AgRP通路促进摄食；而在能量充足时可能通过血循环途径发挥厌食作用。这种双向调控特性解释了临床观察中KYNA水平异常与神经性厌食症、肥胖等疾病的关联，为代谢紊乱疾病的干预提供了新靶点。