小鼠突触小泡组学揭示衰老与突触核蛋白病的分子特征

为解决突触小泡（SV）在衰老和α-突触核蛋白（αSyn）相关疾病中的变化机制问题，研究人员通过超微结构、蛋白质组学和脂质组学系统分析了野生型、αSyn敲除（αSynKO）及表达人类αSyn（αSynBAC）小鼠的SV。研究发现αSyn缺失或表达均导致突触结构异常和脂质代谢紊乱，揭示了αSyn功能丧失在突触功能障碍中的关键作用，为帕金森病等突触核蛋白病的机制研究提供了新视角。

　　

突触是神经细胞间传递信号的关键结构，突触小泡（SV）通过释放神经递质完成这一过程。α-突触核蛋白（αSyn）与SV功能密切相关，其异常聚集是帕金森病（PD）等突触核蛋白病的病理标志。然而，SV在衰老和疾病中的动态变化仍不清楚，且αSyn功能丧失与毒性增益的贡献存在争议。为此，Weill Cornell Medicine等机构的研究人员通过多组学分析，揭示了SV在衰老和αSyn驱动疾病中的特异性改变，相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用电子显微镜（EM）观察突触超微结构，结合蔗糖密度梯度离心分离SV亚群，利用定量质谱（TMT标记）和脂质组学（LC-MS/MS）分析蛋白质和脂质变化。实验选取1、3、10月龄的野生型（WT）、αSyn敲除（αSyn^{KO</sup）和表达人类αSyn（αSynBAC）小鼠，聚焦纹状体和黑质区域。}

行为表型与病理分析
αSyn^A53T和αSyn^L61小鼠因αSyn过表达出现早期运动障碍，而αSyn^BAC小鼠模拟人类表达模式，10月龄时出现渐进性运动缺陷和αSyn^pS129病理沉积。αSyn^KO小鼠同样表现运动异常，提示αSyn功能丧失的病理贡献。

突触超微结构变化
WT小鼠突触结构随年龄保持稳定，而αSyn^KO和αSyn^BAC小鼠突触终末面积减小，活性区长度缩短，停靠SV减少。αSyn^BAC小鼠还表现出SV簇密度增加，提示αSyn异常导致突触空间重组。

SV亚群与蛋白质组学
αSyn^KO小鼠游离SV比例升高，而αSyn^BAC小鼠SV簇增加。蛋白质组学发现年龄相关的ATP8A1（磷脂翻转酶）和突触结合蛋白（synaptotagmin）上调，αSyn^KO中突触素（synapsin）和vATP酶亚基（VOd1/V1F1）变化与αSyn^BAC呈相反趋势，表明αSyn直接调控这些蛋白。

脂质组学特征
αSyn^BAC小鼠SV总脂质含量降低，溶血磷脂（如lysoPC）增加，而αSyn^KO则表现为磷脂酰丝氨酸（PS）升高。这些变化可能通过影响膜曲率和流动性，干扰SV与αSyn的相互作用。

研究首次系统揭示了SV在衰老和αSyn相关疾病中的动态变化，证明αSyn功能丧失与毒性增益同等重要。αSyn^KO和αSyn^BAC小鼠的互补性表型（如突触素和vATP酶变化）提示αSyn通过调控SV蛋白网络和脂质代谢维持突触稳态。脂质失衡可能促进αSyn病理聚集，而SV蛋白组成变化直接影响神经递质释放。该研究为理解突触核蛋白病的早期事件提供了分子基础，并强调恢复αSyn功能或纠正脂质代谢的治疗潜力。