下丘脑伸展细胞通过腺苷信号调控AGRP/NPY神经元能量稳态的新机制

为解决肥胖治疗中下丘脑能量调控机制不明的问题，研究人员通过构建tanycyte特异性Tspo敲除小鼠模型，发现TSPO缺失通过Cx43半通道释放ATP，经ENTPD1/NT5E转化为腺苷，激活AGRP/NPY神经元A1R受体并抑制ERK磷酸化，从而下调Agrp/Npy表达。该研究揭示了tanycyte-neuron通讯的新通路，为代谢疾病治疗提供新靶点。

　　

代谢调控是维持生命活动的核心过程，而下丘脑作为能量平衡的中枢调控者，其复杂的神经元-胶质细胞网络机制尚未完全阐明。近年来，位于第三脑室壁的伸展细胞(tanycyte)因其独特的形态和位置特征备受关注——它们既能感知脑脊液中的代谢信号，又通过长突触连接下丘脑弓状核(ARC)的神经元。然而，tanycyte如何将外周代谢信号传递给神经元，特别是调控食欲的关键神经元AGRP/NPY（表达刺鼠相关蛋白和神经肽Y的神经元），仍是未解之谜。

韩国大邱庆北科学技术院(DGIST)的Nayoun Kim、Eun-Kyoung Kim团队在《Experimental & Molecular Medicine》发表的研究，首次揭示了tanycyte通过腺苷(adenosine)信号调控AGRP/NPY神经元活性的分子机制。研究人员发现，特异性敲除tanycyte中线粒体转运蛋白(TSPO)的小鼠(Tan^Tspo cKO)在高脂饮食(HFD)下表现出食欲减退和体重下降，这与ARC中Agrp和Npy表达下调密切相关。进一步机制研究表明，TSPO缺失导致tanycyte内ATP积累并通过连接蛋白43(Cx43)半通道释放，经胞外酶ENTPD1/NT5E转化为腺苷，后者激活邻近AGRP/NPY神经元上的腺苷A1受体(A1R)，通过抑制ERK磷酸化途径最终下调促食欲神经肽的表达。

研究采用多项关键技术：1) 构建tanycyte特异性Tspo敲除小鼠模型；2) 利用AAV病毒介导的膜锚定荧光素酶系统实时监测下丘脑ATP释放；3) 间接共培养系统模拟tanycyte-neuron互作；4) 腺苷受体特异性siRNA敲降和药理学干预；5) 代谢表型分析结合能量代谢监测系统(CLAMS)。

研究结果可分为五个关键发现：

1. TSPO缺失引发代谢改善：Tan^Tspo cKO小鼠在高脂饮食下食物摄入减少17%，脂肪量降低，同时葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性显著改善。能量代谢分析显示其脂肪酸氧化增强，呼吸交换比(RER)下降。

2. ATP释放机制解析：通过膜锚定荧光素酶活体成像发现，Tspo敲除使tanycyte细胞外ATP水平升高3倍，该过程依赖Cx43半通道——特异性阻断剂Gap26可使ATP释放恢复正常。体外实验证实Tspo siRNA处理的tanycyte样细胞(A2/29)同样表现出ATP释放增加。

3. 腺苷转化通路验证：Tspo敲除导致ATP经ENTPD1/NT5E转化为腺苷。使用抑制剂APCP(阻断NT5E)或EHNA(抑制腺苷脱氨酶)证实，胞外腺苷水平变化直接调控Agrp/Npy表达。

4. 受体特异性识别：在AGRP/NPY神经元中，A1R而非A2bR介导了腺苷信号。腺苷通过A1R抑制ERK而非AKT/CREB的磷酸化，而ERK抑制剂PD98059可模拟腺苷对Agrp/Npy的下调作用。

5. 行为学验证：向ARC注射A1R拮抗剂DPCPX可逆转Tan^Tspo cKO小鼠的厌食效应，而腺苷注射能通过A1R依赖的方式抑制野生型小鼠的进食行为。

这项研究的重要意义在于：首次阐明tanycyte-AGRP/NPY神经元通讯中腺苷信号的级联反应，揭示了TSPO-Cx43-腺苷-A1R-ERK这条全新通路在能量稳态调控中的作用。从转化医学角度看，该发现为肥胖治疗提供了潜在新策略——通过靶向tanycyte的腺苷释放或A1R活性来精确调控食欲神经环路。研究还创新性地开发了tanycyte膜表面ATP实时监测技术，为神经胶质代谢研究提供了方法学参考。

未来研究可进一步探索：1) 不同亚型tanycyte(α/β)在腺苷信号传递中的异质性；2) 生理状态下(如禁食)该通路的动态变化；3) 开发特异性靶向tanycyte腺苷通路的药物递送系统。这些工作将推动我们对下丘脑代谢调控网络的完整认识。