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在炎症调控机制未完全明晰的背景下，研究人员开展了 sFLT1 与巨噬细胞相互作用的研究。结果发现 sFLT1 可与巨噬细胞结合，且不同激活状态影响其结合能力，这为揭示 sFLT1 抗炎机制提供新视角。
在生命的微观世界里，炎症与修复时刻都在上演着一场复杂的 “戏剧”。可溶性 Fms 样酪氨酸激酶 1（sFLT1）作为其中的 “关键角色”，一直以来备受关注。它是血管内皮生长因子（VEGF）的内源性抑制剂，在子痫前期，过高的 sFLT1 水平会导致系统性 VEGF 缺乏，进而引发一系列不良后果，像肾小球功能障碍和内皮病变等 。但除了这些已知的影响，越来越多的证据表明，sFLT1 还具有抗炎特性，在多种炎症性疾病，如特应性皮炎、动脉粥样硬化、糖尿病肾病等中，它能显著减轻慢性炎症、促进组织修复。然而，sFLT1 到底是如何调控炎症的，这个问题却如同迷雾一般，困扰着科研人员。为了揭开这层神秘的面纱，来自莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）等多个研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Angiogenesis》杂志上，为我们深入理解炎症调控机制带来了新的曙光。
研究人员为了探究 sFLT1 与巨噬细胞之间的潜在联系，采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，运用了多种巨噬细胞系进行体外实验。通过流式细胞术（Flow cytometry）检测 sFLT1 与巨噬细胞的结合情况；利用 RNA 测序（RNA sequencing，RNAseq）技术分析 sFLT1 对巨噬细胞基因表达的影响；借助质谱（Mass spectrometry）分析来寻找 sFLT1 在巨噬细胞表面的潜在结合蛋白。
下面来看看具体的研究结果。首先是 “sFLT1 与巨噬细胞的结合”，研究人员利用流式细胞术对多种巨噬细胞进行检测。结果发现，sFLT1 能够与原代巨噬细胞、THP-1 巨噬细胞以及 RAW264.7 巨噬细胞结合。其中，原代人类单核细胞衍生的巨噬细胞（MDMs）在由 GM-CSF 诱导分化时，sFLT1 可与之结合，而 M-CSF 诱导分化时则不结合；THP-1 单核细胞与 sFLT1 的结合较少，但分化为巨噬细胞后，结合能力显著增强。这表明巨噬细胞表面结合 sFLT1 是多种巨噬细胞系的保守特性。
接着是 “激活状态对 sFLT1 结合的影响”，研究人员用 IFN-γ 和 LPS 将 THP-1 巨噬细胞激活为促炎表型，用 IL-4 将其激活为抗炎表型。结果显示，促炎激活会降低 sFLT1 的结合，而抗炎激活则会显著增加结合。进一步实验发现，用未标记的 sFLT1 预孵育 IL-4 激活的巨噬细胞，可剂量依赖性地降低 sFLT1 的结合，这表明这种结合具有特异性。
然后是 “sFLT1 的细胞摄取”，由于 IL-4 激活的巨噬细胞对 sFLT1 的结合水平最高，研究人员便以此为对象进行研究。他们先让细胞在 4°C 下与 sFLT1 孵育 30 分钟，洗去未结合的 sFLT1 后，分别在 4°C 和 37°C 下继续孵育。结果发现，37°C 孵育的细胞表面 sFLT1 检测量减少，且共聚焦显微镜显示细胞内呈现颗粒状染色模式，这说明 sFLT1 被 THP-1 巨噬细胞内化。
再看 “sFLT1 对基因表达的调控”，研究人员用 sFLT1 处理 IL-4 激活的 THP-1 巨噬细胞 24 小时后进行 RNA 测序。结果发现，有 22 个基因的表达发生显著变化（FDR<0.05），其中包括趋化因子受体基因 CX3CR1 和 CCR2，这暗示 sFLT1 可能对细胞迁移有下调作用。后续的 qPCR 和流式细胞术实验也进一步验证了这一结果。
最后是 “sFLT1 结合的相关机制”，质谱分析筛选出了多个潜在的结合蛋白，虽未能证实部分蛋白与 sFLT1 的直接相互作用，但发现硫酸乙酰肝素蛋白聚糖神经纤毛蛋白 - 1（NRP1）和 Perlecan（HSPG2）可能与 sFLT1 结合。进一步研究表明，sFLT1 与巨噬细胞的结合依赖于硫酸乙酰肝素的相互作用，且 sFLT1 在巨噬细胞表面可能与神经纤毛蛋白 - 1 形成复合物结合。
在研究结论与讨论部分，此次研究揭示了 sFLT1 与巨噬细胞存在直接相互作用，这为 sFLT1 的抗炎机制提供了新的解释。巨噬细胞的激活状态会影响 sFLT1 的结合能力，IL-4 激活的抗炎性巨噬细胞与 sFLT1 的结合更强。sFLT1 可能通过与神经纤毛蛋白 - 1 结合，调节巨噬细胞趋化因子受体的表达，进而影响巨噬细胞的迁移和组织定位，发挥抗炎作用。这一发现不仅有助于我们深入理解 sFLT1 在正常生理和病理状态下的功能，也为相关炎症性疾病的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据 。未来，还需要进一步研究 sFLT1 在炎症相关疾病中的信号传导通路，以及如何更好地利用这一机制开发新的治疗策略，为人类健康带来更多福祉。
