LRRK2相关帕金森病中α-突触核蛋白寡聚体的广泛分布及其病理学意义

为解决LRRK2突变相关帕金森病（PD）病理机制不清的问题，研究人员通过磷酸化αSYN免疫组化（IHC）和αSYN邻近连接技术（PLA），对携带p.G2019S、p.I2020T和p.R1441C突变患者的脑组织进行分析。发现αSYN寡聚体在无Lewy病理的患者中显著富集，且与Lewy病理呈负相关（r=?0.26，P<0.0001），提示αSYN寡聚体可能是LRRK2-PD的早期病理标志，为靶向治疗提供新方向。

　　

亮氨酸重复激酶2（LRRK2）突变是家族性和散发性帕金森病（PD）最常见的遗传诱因。尽管LRRK2-PD患者的临床症状与典型PD相似，但其病理特征存在显著差异——约半数患者缺乏α-突触核蛋白（αSYN）聚集形成的Lewy病理特征（传统染色或免疫组化可检测）。最新证据表明，代表αSYN早期聚集态的寡聚体（oligomers）可能具有神经毒性，但需通过αSYN邻近连接技术（PLA）等特殊染色才能可视化。

本研究对携带三种LRRK2致病突变（p.G2019S、p.I2020T各5例，p.R1441C 4例）的尸检脑组织展开分析。通过半定量评估发现：即便在没有Lewy病理的病例中，αSYN寡聚体仍广泛分布于脑干、边缘系统、基底节和大脑皮层。有趣的是，Lewy病理与αSYN寡聚体呈现显著负相关（r=?0.26，95%CI: ?0.39~?0.12，P<0.0001）。特别值得注意的是，p.G2019S和p.I2020T突变携带者中，无Lewy病理组的αSYN寡聚体水平显著更高，且病程更短。这些发现暗示：在LRRK2-PD中，αSYN寡聚体可能作为"冻结"的早期病理产物，未能进一步演变为Lewy病理。该研究为靶向清除αSYN寡聚体（而非晚期聚集物）的治疗策略提供了理论依据，尤其适用于无典型Lewy病理的LRRK2-PD患者群体。