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本文聚焦头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法。阐述其治疗 HNSCC 的机制、应用现状，分析面临的挑战，如肿瘤微环境（TME）抑制、抗原异质性等，介绍提升疗效的策略，为该领域研究与治疗提供全面参考。
引言
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大常见癌症，每年新增约 88 万例，死亡约 44 万例。尽管手术、放疗、化疗和免疫检查点抑制剂等治疗手段不断发展，但由于肿瘤异质性、免疫逃逸和治疗耐药等因素，患者预后仍较差，五年生存率仅 50 - 66%。
嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T）疗法是一种创新的癌症免疫治疗方法，通过基因工程改造患者的 T 细胞，使其表达 CAR，能够精准识别并攻击肿瘤相关抗原（TAA）。该疗法在血液癌症治疗中取得显著成功，促使研究者探索其在 HNSCC 等实体瘤治疗中的应用。虽然 CAR - T 疗法在 HNSCC 治疗中面临诸多挑战，但结合其他疗法有望提升疗效，为患者带来新希望。
HNSCC 的简要病理生理学
HNSCC 起源于口腔、咽和喉的黏膜上皮，长期暴露于烟草、酒精等致癌物，以及人乳头瘤病毒（HPV）、爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）等致癌病毒，会引发基因不稳定，破坏细胞信号通路，形成免疫抑制性肿瘤微环境（TME），驱动疾病发生发展。
在分子层面，HNSCC 常见关键抑癌基因和癌基因突变，如 TP53 突变导致细胞增殖失控和抗凋亡，CDKN2A 突变影响细胞周期调控，NOTCH1 突变影响细胞分化，EGFR 和 PIK3CA 突变或过表达激活 NF - κB、Wnt/β - catenin 和 PI3K/AKT/mTOR 等致癌信号通路，促进肿瘤生长、存活和转移。
HNSCC 具有高侵袭性，常转移至区域淋巴结，这一过程与基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质、诱导上皮 - 间质转化（EMT）有关。同时，血管内皮生长因子（VEGF）刺激异常血管生成，不仅支持肿瘤生长和转移，还阻碍免疫细胞浸润和治疗药物递送。
TME 由多种成分组成，具有免疫抑制性，其中髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性 T 细胞（Tregs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）发挥重要作用。Tregs 分泌 TGF - β 和 IL - 10 抑制细胞毒性 T 细胞功能，MDSCs 阻碍 T 细胞激活并促进血管生成，TAMs（尤其是 M2 型）通过重塑细胞外基质和抑制 CD8+ T 细胞反应促进肿瘤进展。此外，T 细胞耗竭也是 TME 中的关键问题，导致细胞毒性 T 细胞功能障碍，削弱机体抗肿瘤能力和免疫检查点阻断疗法的效果。癌症干细胞（CSCs）与 TME 相互作用，影响肿瘤生长、转移和治疗耐药，TME 中的乳酸等代谢产物也参与肿瘤发展。
CAR - T 细胞简介
CAR - T 疗法由 Zelig Eshhar 和 Gideon Gross 于 1989 - 1993 年在以色列魏茨曼科学研究所开发，彻底改变了癌症治疗领域。该疗法通过采集患者 T 细胞，经激活、转导 CAR 基因后在体外扩增，再回输到患者体内攻击癌细胞。
CAR - T 细胞结构包含抗原结合域（scFv）、铰链域、跨膜域和细胞内信号域（如 CD3ζ、CD28 或 4 - 1BB），使其能够特异性识别肿瘤细胞，克服 MHC 限制，激活 T 细胞产生免疫反应。
CAR - T 细胞根据细胞内信号域的发展分为不同代，第一代仅含 CD3ζ 链，疗效有限；第二代添加共刺激域（如 CD28 或 4 - 1BB），提升 T 细胞扩增、持久性和细胞毒性；第三代整合多个共刺激域，但临床疗效未显著优于第二代；第四代（TRUCK）可分泌促炎细胞因子，改善肿瘤微环境；第五代整合 IL - 2 受体 β（IL - 2Rβ）域，增强 T 细胞存活、增殖和肿瘤靶向精度。
CAR - T 疗法在血液癌症治疗中取得 FDA 批准，但存在细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性等安全问题，目前研究致力于提升其安全性、成本效益和通用性。
CAR - T 在 HNSCC 中的杀伤机制
CAR - T 疗法治疗 HNSCC 时，先通过白细胞分离术获取患者 T 细胞，在实验室进行基因改造，使其表达能识别肿瘤相关抗原（如 CD19、EGFR 等）的 CAR。改造后的 CAR - T 细胞在体外扩增后回输到患者体内，在体内循环寻找并结合表达靶抗原的肿瘤细胞。
结合抗原后，CAR - T 细胞的 CD3ζ 信号域激活，共刺激信号（如 CD28、4 - 1BB）进一步增强 T 细胞活性，促使其增殖、释放细胞因子并长期存活，强化抗肿瘤免疫反应。激活的 CAR - T 细胞通过多种机制清除肿瘤细胞，如穿孔素 - 颗粒酶途径，分泌穿孔素在肿瘤细胞膜上形成孔道，使颗粒酶 B 进入细胞诱导凋亡；Fas - Fas 配体（FasL）介导的凋亡，CAR - T 细胞表达 FasL 与肿瘤细胞表面 Fas 受体结合，激活 caspase 级联反应诱导细胞死亡；分泌炎症细胞因子（如 TNF - α、IFN - γ、IL - 2）招募其他免疫细胞，增强免疫反应并破坏肿瘤细胞；还可诱导旁观者杀伤，杀死附近未直接表达靶抗原的肿瘤细胞。
CAR - T 细胞疗法在 HNSCC 中的当前应用
CAR - T 细胞疗法在 HNSCC 治疗中展现出潜力，但面临免疫抑制性 TME、抗原异质性、T 细胞浸润差和物理屏障等挑战。目前研究聚焦于寻找新的靶抗原、优化共刺激域、开发装甲 CAR - T 细胞和应用基因编辑技术等，但由于 TME 和抗原逃逸等问题，向临床试验的转化仍面临困难。研究人员正在探索双靶向 CAR - T 细胞、逻辑门控 CAR 和与检查点抑制剂联合治疗等策略，以增强肿瘤根除效果并预防复发。
- ErbB 家族：ErbB 家族（EGFR 家族）是 HNSCC 中 CAR - T 细胞疗法的有前景靶点，包括 EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和 HER4（ErbB4），它们在细胞增殖、分化、存活和肿瘤发生中起关键作用。EGFR 在 HNSCC 中常过表达，激活后通过多种信号通路促进肿瘤进展。临床前研究显示，EGFR 靶向的 CAR - T 细胞能有效识别和杀伤 HNSCC 细胞，但存在潜在脱靶效应、肿瘤异质性挑战和临床疗效持久性问题。T4 免疫疗法是一种针对 ErbB 同源和异源二聚体的基因修饰免疫细胞治疗方法，通过修饰 T 细胞表达 T1E28z CAR 和 4αβ 嵌合细胞因子受体，增强 T 细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，Ⅰ 期临床试验显示其安全性良好，有望成为 HNSCC 的有效治疗方法。
- CD70：CD70 是一种 TNF 配体，在多种实体瘤（包括 HNSCC）中常过表达。研究表明，CD70 靶向的 CAR - T 细胞能有效杀伤 CD70 阳性的 HNSCC 细胞，在其他癌症类型中也显示出一定疗效，如在透明细胞肾癌患者中，输注 CD70 靶向的 CAR - T 细胞疾病控制率达 76.9%，且有患者实现长期完全缓解。CD70 过表达还与免疫抑制性 TME 相关，CD70 靶向的 CAR - T 细胞不仅能杀伤肿瘤细胞，还可能克服部分免疫抑制挑战。
- Mucin - 1（MUC1）：MUC1 在 HNSCC 中常过表达，是 CAR - T 细胞疗法的潜在靶点。它在维持黏膜屏障完整性和细胞存活中起作用，但在肿瘤生长过程中，其异常糖基化促进癌症进展。研究显示，MUC1 靶向的 CAR - T 细胞能有效抑制小鼠模型中三阴性乳腺癌的生长，且对正常乳腺上皮细胞影响较小。在 HNSCC 中，MUC1 表达与不良预后相关，第四代 CAR - T 细胞 CAR - MUC1 - IL22 通过分泌 IL - 22 增强了 CAR - T 细胞活性。然而，MUC1 靶向的 CAR - T 疗法存在潜在的 “靶向 - 脱瘤” 毒性，双靶向策略（如同时靶向 MUC1 和 ErbB2）和自杀基因技术可提高其安全性和特异性。
- CD98hc：CD98hc 是参与 T 细胞激活和氨基酸转运的关键蛋白，在放射抗性 HNSCC 细胞表面高表达，是癌症免疫治疗的潜在靶点。CD98hc 靶向的 UniCAR - T 细胞在 3D HNSCC 肿瘤球体模型中显示出强大的肿瘤细胞杀伤能力，且与分次放疗联合具有协同作用，有助于克服 HNSCC 的放射抗性。
CAR - T 细胞疗法在 HNSCC 治疗中的挑战和局限性
尽管 CAR - T 细胞疗法在血液癌症治疗中取得成功，但在 HNSCC 等实体瘤治疗中仍面临诸多挑战。
- TME 相关挑战：TME 为 CAR - T 细胞创造了不利环境，实体瘤的结构（如密集的癌细胞、基质屏障和刚性细胞外基质）限制了 CAR - T 细胞的浸润，纤维化组织进一步阻碍其运动。肿瘤的酸性、缺氧和营养剥夺等理化条件抑制 CAR - T 细胞的存活和功能，免疫检查点（如 PD - 1/PD - L1、CTLA - 4）被肿瘤细胞利用来抑制 CAR - T 细胞活性，肿瘤抗原丢失或异质性使 CAR - T 细胞难以识别和清除所有肿瘤细胞。
- CAR - T 细胞浸润障碍：在 HNSCC 中，异常血管生成、肿瘤细胞外基质的致密结构和关键趋化因子表达有限等因素阻碍 CAR - T 细胞向肿瘤部位的迁移和积累。为解决这些问题，研究人员探索了多种策略，如改进递送技术（直接瘤内注射）、开发创新药物递送系统（金属基和生物聚合物支架）、结合其他治疗方法（光热疗法）和基因工程改造 CAR - T 细胞（表达趋化因子受体、整合降解细胞外基质的酶）等。
- CAR - T 细胞疗效挑战
- 肿瘤抗原异质性：HNSCC 肿瘤抗原具有高度异质性，包括新抗原、病毒抗原、TAAs 和肿瘤特异性抗原（TSAs）等。抗原表达的差异导致免疫逃逸，影响 CAR - T 细胞疗法的效果。针对这一问题，研究人员探索了多种策略，如靶向替代抗原（如 FAP）、采用多抗原靶向策略（如串联 CAR - T 细胞、SUPRA CAR 系统）、结合 CAR - T 疗法与溶瘤病毒等。
- 免疫抑制性 TME 和肿瘤浸润不良：HNSCC 的免疫抑制性 TME 显著阻碍 CAR - T 细胞疗法的效果，包括酸性条件、缺氧、免疫检查点过表达等因素。为克服这些问题，研究人员尝试了多种方法，如用工程溶瘤病毒预处理肿瘤、基因工程改造 CAR - T 细胞分泌细胞因子、将免疫检查点抑制剂整合到 CAR - T 细胞中、工程化 CAR - T 细胞分泌细胞因子和趋化因子等。此外，T 细胞耗竭也是一个关键问题，通过敲除 NR4A 转录因子家族可减轻 T 细胞耗竭，增强 CAR - T 细胞的抗肿瘤活性。
- CAR - T 细胞治疗相关毒性：CAR - T 细胞治疗 HNSCC 的毒性主要包括 “靶向 - 脱瘤” 毒性和全身毒性。“靶向 - 脱瘤” 毒性是由于 CAR - T 细胞靶向的抗原在正常细胞上也有表达，可能导致对正常组织的损伤。全身毒性包括 CRS、巨噬细胞活化综合征（MAS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等，其中 CRS 和 ICANS 最为严重。为减轻这些毒性，研究人员开发了多种策略，如多靶点 CAR、亲和力优化的 CAR、抑制性 CAR（iCARs）、自杀基因技术等。
- 当前 CAR - T 在 HNSCC 中的临床试验现状：CAR - T 细胞疗法在 HNSCC 治疗的临床研究仍处于早期阶段，虽然有一些有前景的结果，但临床数据有限。例如，靶向 ErbB（T1E28z）的 CAR - T 细胞在 HNSCC 患者瘤内注射后疾病控制率达 69%；T4 免疫疗法在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验中显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性；EGFR 靶向的 CAR - T 细胞疗法在临床试验中虽遇到 CAR - T 细胞在肿瘤微环境中持久性有限和 “靶向 - 脱瘤” 毒性等问题，但为后续研究提供了经验。目前还有多项针对不同抗原的 CAR - T 细胞疗法临床试验正在进行中，包括 MUC1、CD44v6、PD - L1 等靶点，同时研究人员也在探索联合治疗策略和优化治疗方案。
增强 CAR - T 细胞疗法疗效的策略
为提高 CAR - T 细胞疗法的疗效，研究人员探索了多种策略。
- 组合抗原靶向：利用多个 CAR 识别不同抗原，增加肿瘤表面可靶向分子的密度，如 “OR” 策略（使用多个 CAR - T 细胞群体或在单个 T 细胞中共表达多个 CAR）和 “AND” 策略（CAR - T 细胞仅在同时识别两个抗原时激活），可提高肿瘤识别能力和治疗特异性，减少脱靶效应。
- 基因编辑技术：CRISPR/Cas9 技术可精确编辑基因，敲除抑制性检查点基因（如 PD - 1、CD5），增强 CAR - T 细胞的增殖、持久性和肿瘤靶向能力，还可开发 “通用” CAR - T 细胞，克服肿瘤异质性和免疫逃逸问题，降低治疗成本。
- 纳米抗体技术：与传统基于 scFv 的 CAR 相比，纳米抗体具有更好的抗原特异性和更低的免疫原性，可设计用于同时靶向多个肿瘤抗原或整合到模块化系统中，减少副作用，增强治疗效果。
- 细胞来源创新：研究尝试使用健康供体的高质量 T 细胞生产同种异体 CAR - T 产品，以及对 γδ T 细胞、NK 细胞等其他免疫细胞进行基因改造表达 CAR，目前这些方法仍处于研究和临床试验阶段，有望克服自体 CAR - T 疗法的一些局限性。
- 联合治疗：CAR - T 细胞疗法与化疗、放疗、免疫检查点抑制剂、mRNA 疫苗等联合使用，可发挥协同作用，增强治疗效果。例如，化疗可在 CAR - T 细胞制备期间控制肿瘤进展，但需注意其对 T 细胞活力的影响；放疗可修饰肿瘤免疫微环境，促进 CAR - T 细胞浸润；mRNA 疫苗可刺激 CAR - T 细胞增殖和持久性，避免过度 CRS。
未来方向和结论
CAR - T 细胞疗法在 HNSCC 治疗中具有潜力，但仍面临诸多挑战，如 “靶向 - 脱瘤” 毒性、免疫抑制性 TME、成本和制造时间等。未来临床研究应聚焦于优化 CAR - T 细胞的归巢、持久性和安全性，评估联合疗法的长期疗效。同时，新兴技术如 MACSima 成像循环染色（MICS）有助于发现患者特异性抗原，推动个性化 CAR - T 免疫治疗发展。随着研究的不断深入和技术的进步，CAR - T 细胞疗法有望为 HNSCC 等实体瘤患者带来新的希望，改变癌症治疗的格局。
