编辑推荐：
在帕金森病等突触核蛋白病（synucleinopathy）研究中，为探究 α- 突触核蛋白（αSyn）致病机制及脂质代谢异常作用，研究人员分析人体尸检样本脂质组并利用诱导多能干细胞（iPSC）- 神经元模型研究。结果表明 αSyn 影响脂质稳态，这为疾病治疗提供新思路。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，属于突触核蛋白病的范畴。目前，对于帕金森病的发病机制尚未完全明确，尽管已有研究表明 α- 突触核蛋白（αSyn）在其中起着关键作用，但具体的致病机制仍扑朔迷离。同时，脂质代谢异常在帕金森病中的作用也不清晰，大脑不同区域对疾病的易感性差异原因不明。在这样的背景下，为了深入了解帕金森病的发病机制，来自哥伦比亚大学欧文医学中心等多个研究机构的研究人员开展了一系列研究。
研究人员通过分析帕金森病患者和对照组的尸检大脑样本，对比不同脑区的脂质组成，同时以多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）患者的纹状体样本作为对照，探究脂质变化的特异性。此外，利用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）衍生的神经元作为模型系统，研究 αSyn 剂量对神经元脂质代谢的影响。研究发现，帕金森病患者的黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）脂质谱存在显著改变，如胆固醇酯（cholesterol esters，CEs）水平升高、特定神经酰胺（ceramide，Cer）种类减少等。在 iPSC 衍生的神经元中，αSyn 剂量的变化会导致鞘脂和磷脂的改变，并且 αSyn 与磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）代谢密切相关。这些研究结果表明，αSyn 的病理生理学与脂质稳态的失调有关，可能是导致帕金森病中特定脑区易损性的原因之一，为帕金森病的治疗提供了新的潜在靶点和思路。该研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：一是脂质组学分析（lipidomics analysis），对大脑组织和细胞样本进行处理和分析，以确定脂质种类和含量的变化；二是随机森林（Random Forest，RF）机器学习分类，用于识别能够区分帕金森病和对照组的脂质类和物种；三是蛋白质免疫印迹（protein immunoblotting），检测蛋白质表达水平；四是亚细胞分级分离（subcellular fractionation），获取不同亚细胞组分进行研究。研究样本队列来源于 16 例帕金森病患者和 14 例年龄匹配的对照个体的脑区样本，以及不同 αSyn 表达水平的 iPSC 细胞系。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 帕金森病患者尸检大脑中的脂质组改变：通过对帕金森病患者和对照组不同脑区的脂质组分析发现，帕金森病患者的 SNpc 与其他脑区及对照组相比，脂质谱存在显著差异。具体表现为 CEs 水平升高、特定 Cer 种类减少，以及存在与长链和不饱和脂肪酸结合的特定磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）和 PS 种类。此外，MSA 患者纹状体的脂质变化与帕金森病患者的 SNpc 有部分相似之处，但变化程度较弱，表明部分脂质改变在两种疾病中共享，而部分可能是帕金森病特有的。
- 人类 iPSC 衍生神经元中的脂质改变与 αSyn 基因剂量相关：利用表达不同水平 αSyn 的 iPSC 衍生神经元进行脂质组分析，发现 αSyn 过表达（αSyn-Duplication）神经元的鞘脂和磷脂发生显著改变。例如，总 Cer 和二氢 Cer 水平增加，但含长链脂肪酸的 Cer 种类减少；PS 和与多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）结合的磷脂浓度增加。同时，αSyn 基因敲除（αSyn-KO）神经元呈现相反的脂质变化，表明这些脂质改变与 αSyn 剂量呈负相关。此外，iPSC-Duplication 神经元与帕金森病患者 SNpc 样本在部分脂质类和物种上表现出相似的变化，提示两者可能存在共同的潜在机制。
- 表达内源性 αSyn 的细胞模型的亚细胞组分分析：对 iPSC 衍生神经元进行亚细胞分级分离和免疫印迹分析，发现 αSyn 主要定位于 MAM 和细胞质中，且 αSyn 过表达时，其在 MAM 和内质网（endoplasmic reticulum，ER）中的定位增加。对 MAM 和 ER 组分进行脂质组分析，发现 αSyn-Duplication 神经元的鞘脂和磷脂发生改变，如 SM 和复杂鞘脂水平降低，PS 和与 PUFAs 结合的 PC 水平升高。同时，在 MAM/ER 区域还观察到甘油二酯（diglyceride，DG）和甘油三酯（triglyceride，TG）的变化，表明 αSyn 可能干扰 MAM 的功能和结构，影响脂质代谢。
- iPSC 衍生神经元中 PS 合成机制的改变与 αSyn 剂量平行：通过监测 [3H]-PS 的形成及其脱羧为 [3H]-PE 的过程，发现 αSyn-Duplication 神经元的 [3H]-PS 含量显著高于 αSyn-NL 和 αSyn-KO 神经元，而 [3H]-PE 含量则相反，表明 αSyn-Duplication 可能与 PS 脱羧为 PE 的过程受损有关。免疫印迹分析显示，PSS2 的免疫阳性与 αSyn 表达呈负相关，且 αSyn-Duplication 神经元的 PS 合成酶活性降低，进一步支持了 αSyn 对 PS 代谢的影响。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 αSyn 在帕金森病脂质代谢中的重要作用，尤其是在 MAM 处的脂质调控。帕金森病患者脑区的脂质改变可能与神经炎症、细胞死亡机制以及自噬功能障碍等有关。例如，CEs 水平的升高可能反映神经炎症，PC-PUFAs 的积累可能对细胞产生有害或保护作用，PE 和 PS 的改变可能影响自噬过程。此外，αSyn 与 PS 代谢的关系表明，αSyn 可能通过影响 MAM 的脂质组成，进而影响 PS 合成酶的活性，导致脂质稳态失衡。这些发现为理解帕金森病的发病机制提供了新的视角，有助于开发新的疾病生物标志物，用于评估帕金森病风险、提高诊断准确性和预测疾病进展，对帕金森病的研究和治疗具有重要意义。
