模拟疾病相关 tau 蛋白折叠结构与功能的大环 β- 拱肽：解锁神经退行性疾病新密码

tau 蛋白病（Tauopathies）是一类神经退行性疾病，患者大脑中存在 tau 蛋白聚集体。为明确 tau 聚集体跨细胞传播的最小表位，研究人员开展大环 β- 拱肽模拟 tau 蛋白折叠的研究，发现其能引发 tau 聚集，这对模拟病理 tau 及相关蛋白意义重大。

　　tau 蛋白病（Tauopathies）是一类神经退行性疾病，其特征是大脑中存在 tau 蛋白聚集体。错误折叠的 tau 蛋白能够引发可溶性 tau 蛋白的纤维化，导致聚集体像朊病毒一样传播。在这些纤维中，tau 原聚体总是呈现出交叉 β 淀粉样结构（cross-β amyloid structure）。然而，不同的交叉 β 淀粉样折叠与特定疾病相关。目前，对于这些构象如何影响播种活性（seeding activity）仍不清楚。确定 tau 聚集体跨细胞传播所需的最小表位，是建立更相关疾病进展模型的关键一步。在这里，研究人员采用了一种面向多样性的肽大环化方法，构建微型 tau（mini-tau）蛋白质模拟物，这种模拟物能够在工程细胞和原代神经元中引发 tau 蛋白的聚集。对一种具有播种能力的大环化合物进行结构解析发现，它与来自患者 tau 提取物的核心折叠在构象上惊人地一致。通过肽订书（peptide stapling）赋予 β- 拱（β-arch）结构和功能的能力，对于最小化和模拟驱动神经退行性变的病理性 tau 蛋白和其他淀粉样蛋白具有广泛的意义。