编辑推荐：
帕金森病（PD）与病毒的关联长期存疑，为探究此谜团，研究人员分析全球 PD 患者黑质（SN）转录组数据集。发现 SN 存在病毒且菌群失调，3 种噬菌体或影响神经细胞基因表达。该研究为 PD 病因研究提供新视角，助力深入理解 PD 发病机制。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD），这个名字或许大家并不陌生，它是一种常见的神经退行性疾病，给患者的生活带来极大困扰。患者常常会出现 involuntary shaking（不自主颤抖）、muscle rigidity（肌肉僵硬）等症状，严重影响生活质量。多年来，科学家们一直在努力探寻 PD 的发病原因，其中病毒与 PD 之间的关系始终是一个充满争议的谜题。自 1918 年流感大流行以来，就有临床证据显示病毒可能导致类似 PD 的症状，而且接受抗病毒治疗的患者中，PD 的发病率更低。然而，由于人类大脑活检存在诸多限制，以及用电子显微镜观察人类脑组织中的病毒粒子困难重重，病毒在 PD 发病过程中究竟扮演着怎样的角色，一直是个未解之谜。
为了揭开这个谜团，来自多个国家研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Research》杂志上 。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是数据收集，他们以 “Parkinson’s disease” 为关键词，在 NCBI - GEO 和 EGA 平台搜索相关研究，筛选出 5 个 RNA - seq 数据集和 5 个微阵列数据集。接着进行生物信息分析，通过 fastp 软件对原始测序数据进行质量控制和接头修剪，用 STAR 软件将数据比对到合并的参考基因组，还用多种 R 包进行后续分析。此外，他们选用雄性 C57BL/6 小鼠，将疱疹 simplex 病毒 - 1（HSV - 1）注射到小鼠双侧黑质致密部（SNc），进行动物实验研究。
下面来看看具体的研究结果：
- SN 样本 RNA - seq / 微阵列数据集特征：收集了来自英国、荷兰、瑞士的 PD 患者大脑 RNA - seq 数据集以及美国、英国、荷兰的微阵列数据集，使用 “Combat” 方法校正批次效应，确保数据的可比性和同质性。
- 人类 SN 中检测到病毒序列：在 SN 样本中检测到多种病毒的 mRNA 片段，包括感染肠道微生物群的噬菌体、感染灵长类动物的病毒以及感染植物和节肢动物的病毒。其中，Proteus 噬菌体 VB_PmiS - Isfahan 和 Escherichia 噬菌体 Lambda_ev017 在多个国家患者的 SN 中较为常见，这表明病毒种群分布可能与地理位置有关。
- PD 患者 SN 中病毒菌群失调：在 SN 样本中检测到 11 个病毒家族。与非 PD 个体相比，PD 患者中 Peduoviridae、Microviridae 和 Autographiviridae 病毒家族富集，而 Siphoviridae 家族减少。同时，PD 患者 SN 中核心病毒物种比例升高，独特物种减少，病毒群落差异更大。
- Proteus 噬菌体 VB_PmiS - Isfahan 的 VRFC 与 PD 相关人类基因测序读数呈强负相关：通过相关性分析发现，噬菌体的 VRFC 与 PD 相关人类基因（如酪氨酸羟化酶 TH）表达呈强负相关。这些受噬菌体影响的 PD 相关基因（VPGs）在 cGAS - STING 反应、氧化应激和细胞凋亡等 PD 相关通路中富集。
- DEGs 揭示共生病毒与 PD 发病机制的潜在关联：研究鉴定出 151 个差异表达基因（DEGs），这些基因在多巴胺生物合成、cGAS - STING 通路和病毒应答等方面富集。PPI 分析和 ROC 曲线分析进一步表明，cGAS - STING 和抗病毒系统可能参与 PD 发病机制。
- 脑内病毒攻击对神经细胞的影响：将 HSV - 1 注入小鼠双侧 SNc 后发现，病毒可感染多巴胺能神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞，导致 TH 免疫反应性降低、多巴胺能神经元减少以及反应性星形胶质细胞和小胶质细胞的神经炎症形态增加。
- 脑内病毒攻击诱导帕金森症状：在病毒注射 5 个月后评估发现，病毒攻击导致小鼠 SNc 中 TH 免疫反应性降低、多巴胺能神经元减少、星形胶质细胞和小胶质细胞数量增加，同时小鼠运动协调和平衡能力受损。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次发现黑质中存在噬菌体，并且证实共生病毒菌群的终身低水平感染可能是 PD 发病的一个因素。以 Proteus 噬菌体 VB_PmiS - Isfahan、Escherichia 噬菌体 phiX174 和 Lactobacillus 噬菌体 Sha1 为代表的噬菌体，可能通过抑制多巴胺生物合成、削弱 cGAS - STING 功能等途径，影响神经细胞基因表达，进而参与 PD 的发病过程。这一发现为 PD 病因研究开辟了新方向，从噬菌体与人类共生的角度为理解 PD 发病机制提供了全新视角，也为未来 PD 的预防和治疗提供了潜在的靶点和思路，有望推动相关领域进一步探索创新治疗方法。
