腹侧CA1区5-HT与NT输入调控社会效价的神经机制及其在自闭症模型中的治疗潜力

本研究揭示了腹侧海马CA1区(vCA1)通过整合来自中缝背核(DR)的5-HT和丘脑室旁核(PVT)的NT输入，分别介导正负社会效价编码的神经机制。研究团队通过光遗传学、化学遗传学和CRISPRi等技术，发现5-HT通过5-HT1BR抑制中间神经元间接激活vCA1锥体细胞，而NT通过NTR1直接兴奋vCA1神经元，双向调控社会效价。该发现为自闭症(ASD)等社交障碍疾病提供了新的治疗靶点，论文发表于《Nature》。

　　

论文解读

在复杂的社交环境中，动物需要根据过往经验快速评估同类个体的"效价"（即积极或消极属性），这种能力对群体生存至关重要。然而，大脑如何将动态变化的社会经验转化为稳定的效价记忆，一直是神经科学领域的未解之谜。传统研究多关注杏仁核等脑区对非社会性刺激的效价编码，但对社会性效价的特异性神经机制知之甚少。尤其令人困惑的是，同一脑区如何同时处理对立效价的信息？这一问题的解答对理解自闭症谱系障碍(ASD)等社交功能缺陷疾病的病理机制具有重要启示。

针对这一科学难题，来自美国西奈山伊坎医学院的研究团队在《Nature》发表了突破性成果。他们创新性地构建了正/负社会效价行为范式，结合光遗传学、化学遗传学、CRISPR干扰和光纤光度法等技术，首次揭示了腹侧海马CA1区(vCA1)通过整合中缝背核(DR)的5-羟色胺(5-HT)和丘脑室旁核(PVT)的神经降压素(NT)输入，形成社会效价编码的"神经开关"机制。研究还发现激活5-HT_1B受体可挽救Shank3突变小鼠的社交缺陷，为ASD治疗提供了新靶点。

关键技术方法
研究采用TRAP2;Ai14转基因小鼠标记特定行为激活的神经元；通过病毒示踪确定DR和PVT到vCA1的投射；利用化学遗传学(hM4Di)和光遗传学(NpHR3.0/ChR2)操纵特定神经环路；开发GRAB5-HT_3.5和GRABNT_L0传感器实时监测神经递质释放；采用CRISPRi靶向敲降色氨酸羟化酶2(Tph2)；通过电生理记录分析vCA1神经元兴奋性变化；构建攻击者/潜在配偶交互范式评估社会效价。

主要研究结果

社会效价行为模型的建立
通过改良的三室箱实验，研究人员首次建立了可量化正/负社会效价的行为范式。当小鼠经历攻击性交互（与CD-1攻击者）后，会回避该攻击者而选择非攻击者；而经历奖励性交互（与异性潜在配偶）后则显示相反偏好。这种效价评估严格依赖于直接社交体验，而非先天倾向。

vCA1是社会效价编码的关键枢纽
化学遗传学抑制vCA1神经元活动后，小鼠既丧失对攻击者的回避（负效价），也失去对潜在配偶的偏好（正效价）。值得注意的是，抑制背侧CA2(dCA2)虽影响社会记忆但不改变效价，表明vCA1具有独特的效价计算功能。

DR→vCA1 5-HT通路介导正效价
通过TRAP2标记和单突触追踪，发现DR 5-HT神经元在奖励性社交后特异性激活。光遗传抑制DR→vCA1投射或CRISPRi敲降vCA1投射DR神经元的Tph2表达，均选择性消除正效价而不影响负效价。光纤光度法显示，5-HT在vCA1区的释放量与社交奖励程度正相关。

PVT→vCA1 NT通路介导负效价
类似实验揭示PVT NT神经元在攻击性交互后特异性激活。抑制该通路会消除负效价但不干扰正效价。NT释放仅在aversive交互时显著增加。受体拮抗实验证实NTR1（而非NTR2）是介导负效价的关键分子。

5-HT与NT的互补作用机制
电生理研究发现：NT通过NTR1直接增强vCA1锥体神经元兴奋性（增加sEPSC振幅）；而5-HT通过5-HT_1BR抑制GABA能中间神经元（增加sIPSC频率），间接解除对锥体细胞的抑制。原位杂交显示44%的GABA能神经元表达5-HT_1BR，而80%的负效价相关vCA1细胞表达NTR1。

社会效价的可塑性调控
通过光遗传学联合药理学干预，研究实现了社会效价的人为逆转：在攻击交互时激活DR 5-HT输入并阻断NT信号，可使小鼠将攻击者关联为正效价；反之在奖励交互时激活PVT NT输入并阻断5-HT信号，则逆转为正效价。这证实两种神经调质构成竞争性效价计算系统。

在ASD模型中的治疗潜力
在Shank3^△4-22+/-小鼠（模拟ASD社交缺陷）中，vCA1区局部给予5-HT_1BR激动剂CP93129可特异性恢复正社会效价，电生理证实该处理能挽救vCA1神经元兴奋性降低。这为ASD的环路特异性治疗提供了新思路。

结论与意义
该研究首次阐明社会效价编码的神经调质竞争机制：DR 5-HT和PVT NT通过不同突触途径（间接抑制解除vs直接兴奋）分别增强vCA1特定神经元群体的反应性，将对立效价"烙印"在社交记忆上。这种并行输入-独立计算的神经架构，为大脑处理动态社交信息提供了灵活解决方案。

临床转化方面，发现5-HT_1BR特异性调控正效价而非基础社交能力，提示针对特定神经环路的精准干预可能避免传统5-HT类药物广谱作用的副作用。此外，NT系统作为负效价介质，为创伤后应激障碍等疾病的治疗提供了新靶点。

这项研究不仅推进了对社会认知神经