综述：α-突触核蛋白在突触小泡功能及突触核蛋白病中的凝聚作用

这篇综述深入探讨了α-突触核蛋白（α-syn）与突触小泡（SVs）的动态互作机制，揭示了其液-液相分离（LLPS）在生理功能与病理聚集转化中的核心作用。作者提出，靶向α-syn-SVs界面、抑制液态向凝胶态转变或成治疗突触核蛋白病（如帕金森病）的新策略，为神经退行性疾病研究提供了双向视角。

　　

Highlights

α-突触核蛋白（α-syn）与突触小泡（SVs）的相互作用是维持两者功能的核心。研究发现，α-syn通过液-液相分离（LLPS）形成动态凝聚体，这一过程不仅调控SVs的运输与释放，还可能成为病理转化的关键节点。当LLPS失衡时，α-syn从液态向凝胶态过渡，触发异常聚集并损害突触功能。干预这一相变过程或为治疗突触核蛋白病提供新思路。

Abstract

近年研究聚焦α-syn与SVs的互作网络，尤其关注其LLPS现象如何协调生理功能与病理进程。本综述系统梳理了α-syn凝聚状态对SVs功能的调控机制，解析病理条件下互作失调如何导致突触损伤，并探讨了通过修复α-syn-SVs界面治疗神经退行性疾病的潜力。

生理功能与相变调控

α-syn在神经元中通过N端脂质结合域与SVs膜相互作用，其C端的负电荷区域促进LLPS形成动态液滴。这些液滴作为“分子脚手架”，加速SVs的聚集和神经递质释放。低温电子显微镜显示，α-syn液滴具有高度流动性，其内部结构可逆重组，维持突触可塑性。

病理转化与突触损伤

在氧化应激或突变（如A53T）条件下，α-syn液滴黏度增加，逐渐形成β-片层结构的凝胶态聚集体。这些聚集体不仅物理阻碍SVs循环，还通过消耗突触蛋白（如SNARE复合体）导致神经传递衰竭。动物模型证实，凝胶态α-syn的积累与运动障碍和认知衰退显著相关。

治疗策略展望

靶向α-syn-SVs界面的小分子（如Anle138b）可稳定液态相，延缓病理聚集；基因疗法调控磷酸化位点（如Ser¹²⁹）亦显示出潜力。未来需开发能穿透血脑屏障的相变调节剂，并在多系统萎缩（MSA）等疾病模型中验证其长期疗效。