纹状体外侧带MC4R神经元通过调控多巴胺释放和运动控制影响情感状态的机制研究

本研究针对情感障碍的神经机制，由Linkoping大学团队通过光遗传学和光纤光度技术，揭示了纹状体外侧带(LSS)中表达黑皮质素4受体(MC4R)的神经元在奖赏与厌恶刺激处理中的双重作用。研究发现MC4R-LSS神经元被两类情感刺激激活后，通过谷氨酸能输入驱动运动并引发局部多巴胺释放，其激活具有强化效应。该成果发表于《iScience》，为情感-运动整合障碍疾病提供了新靶点。

　　

情感调控的神经机制一直是神经科学领域的核心问题。传统研究认为中脑边缘多巴胺系统主要编码奖赏信息，但近年发现其对厌恶刺激也有响应，这种"效价转换"的机制尚不明确。更特别的是，纹状体中存在一类特殊神经元亚群——表达黑皮质素4受体(MC4R)的神经元，它们富集于纹状体外侧带(LSS)，这个区域在传统研究中常被忽视。早期研究发现，缺乏MC4R的小鼠会反常地寻求与厌恶刺激关联的环境，而仅在纹状体或D1神经元中恢复MC4R表达即可逆转该现象，提示MC4R可能是情感效价调控的"分子开关"。但这类神经元的身份特征、激活模式及其与多巴胺系统的交互机制仍属未知。

Linkoping大学社会与情感神经科学中心的Johan Sk?ld、Gisela Paola Lazzarino等研究人员在《iScience》发表的研究，首次系统解析了MC4R-LSS神经元的分子特征与功能机制。团队采用转基因小鼠结合多模态技术，发现这类神经元具有非典型D1神经元特性，能同时响应奖赏（蔗糖颗粒）和厌恶（足底电击）刺激，其激活可诱导正向情感、运动增强及局部多巴胺释放。

研究主要运用了以下关键技术：1) 在MC4R-cre小鼠中进行纹状体靶向病毒注射，实现细胞特异性标记；2) 光纤光度术实时监测GCaMP8m钙信号、dLight1.2多巴胺和iGluSnFR谷氨酸动态；3) 光遗传学激活结合行为学测试（实时位置偏好、自我刺激范式）；4) 双光路实验同步操控rsChRmine红移视蛋白与神经递质检测；5) 免疫荧光与RNAscope定位MC4R⁺神经元的分子标志物。

MC4R由纹状体外侧带的非典型中型多棘神经元表达
通过MC4R-cre与Ai9小鼠杂交，证实MC4R⁺神经元在LSS富集，其中83%共表达D1受体和转录因子FOXP2。单细胞测序数据显示这类神经元具有"混合D1神经元"特征，投射模式与典型D1神经元相似，主要靶向黑质网状部(SNr)。

MC4R-LSS神经元被奖赏与厌恶刺激激活
在恐惧条件反射中，足底电击而非预测性音调诱发MC4R神经元钙瞬变（GCaMP8m信号增加2.5倍）。相反，多巴胺释放（dLight1.2检测）对电击及其预测线索均有响应。在奖赏范式中，蔗糖颗粒消耗（非预测线索）引发类似强度的神经元激活（ΔF/F≈10%），且多巴胺释放幅度显著高于厌恶刺激（p=0.02）。

LSS中神经活动与运动的关联
MC4R神经元活动与身体运动高度同步（交叉相关r=0.62,p<0.001），谷氨酸释放也呈现相似模式，而多巴胺动态无此关联。D1受体拮抗剂SCH23390虽减少运动（p<0.001），但不改变电击诱导的钙瞬变，说明快速运动驱动依赖谷氨酸能输入而非多巴胺。

激活MC4R-LSS神经元具有强化效应
光遗传激活诱导：1) 自我刺激行为（ChR2组鼻触次数较EYFP对照组高8倍）；2) 实时位置偏好（偏好光配对室>70%）；3) 运动增加（开放场移动距离提升2倍）；4) 剂量依赖性多巴胺释放（15mW红光引发ΔF/F峰值达25%）。值得注意的是，该效应具有区域特异性，激活伏隔核核心区(NAcC)MC4R神经元产生类似效应，而内侧NAc壳区或背侧纹状体则无。

多巴胺释放的神经环路机制
体内双光路实验显示，MC4R-LSS神经元激活通过非局部环路（可能经SNr去抑制）引发LSS多巴胺释放，离体脑片实验证实该过程不依赖局部纹状体回路。

这项研究首次阐明MC4R-LSS神经元作为"情感-运动整合器"的双重功能：1) 通过接收泛效价（情感无关）的显著性信号，经谷氨酸能输入驱动运动；2) 通过正反馈环路促进多巴胺释放，强化行为。该发现为理解情感障碍中效价编码异常提供了新视角——MC4R-LSS神经元的异常激活可能导致厌恶刺激的错误效价分配，这与其在MC4R敲除小鼠中观察到的"厌恶转奖赏"表型高度吻合。未来研究需明确内源性MC4R配体（如α-MSH或脂质运载蛋白2）是否参与该过程，以及这类神经元在抑郁、成瘾等疾病中的病理作用。技术层面，研究建立的MC4R-cre动物模型为靶向操控非典型D1神经元提供了特异性工具，对解析纹状体细胞异质性具有重要意义。