直接替换小胶质细胞揭示脑巨噬细胞在单基因神经疾病中的病理与治疗作用

为解决Krabbe病(又称球状细胞(GC)白质营养不良(GLD))的病理机制和治疗难题，研究人员通过单细胞测序技术揭示了小胶质细胞早期干扰素反应特征，鉴定了GCs的分子标志物(GPNMB/MS4A7/SPP1/LGALS3)，并在twitcher(GalcW355*)小鼠模型中证实：直接通过CNS单细胞移植替换80%以上小胶质细胞可完全纠正转录组异常，显著改善病理并延长生存期2倍，为单基因神经退行性疾病提供了精准治疗新策略。

　　

这项突破性研究聚焦于由半乳糖神经酰胺酶(GALC)缺陷引发的Krabbe病(球状细胞白质营养不良，GLD)。通过单细胞测序技术，团队在twitcher(Galc^W355*)疾病模型中发现：小胶质细胞会早期激活干扰素刺激基因(ISGs)，随后逐步恶化为功能失调的球状细胞(GCs)——这些特征性脂质蓄积巨噬细胞表达GPNMB、MS4A7、SPP1和LGALS3等标志物，该特征在人类脑组织中得到验证。

研究创新性地采用两种干预策略：基因消融和直接颅内注射健康单核细胞，成功实现>80%的内源性小胶质细胞替换。令人振奋的是，围产期进行小胶质细胞替代治疗可完全重塑髓系转录组景观，消除神经炎症环境，不仅显著缓解髓鞘破坏等病理特征，更将患病小鼠平均生存期延长至原先的2倍。

这些发现首次系统解析了GALC缺陷导致的巨噬细胞状态演变谱系，证实中枢神经系统(CNS)局限性的靶向细胞替代能有效逆转单基因神经退行性病变，为开发基于巨噬细胞精准调控的临床治疗方案提供了理论依据和实践范式。