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这篇综述聚焦多发性硬化（MS）。MS 是中枢神经系统慢性自身免疫病，脂肪因子在此病中作用关键。文中阐述其在免疫、代谢及神经炎症中的影响，如瘦素（Leptin）促炎，脂联素（Adiponectin）有保护作用，还探讨了治疗潜力，为 MS 研究提供新视角。
引言
多发性硬化（MS）是一种针对中枢神经系统（CNS）的自身免疫性疾病。其病理过程异常，会导致脱髓鞘、轴突损伤和神经功能逐渐受损 。MS 的发病是多因素的，受遗传、环境（如病毒感染、维生素 D 缺乏）以及适应性免疫和先天免疫失衡等影响。虽然疾病修饰疗法（DMTs）能抑制复发频率、延缓疾病进程，但许多患者的残疾程度仍会随时间增加。
MS 有多种临床表型，如复发缓解型 MS（RRMS），表现为发作性复发和缓解；50 - 60% 的 RRMS 患者会转变为继发进展型 MS（SPMS），此时神经功能下降更持续，复发特征不明显；原发进展型 MS（PPMS）则从发病开始就稳步进展，没有初始复发阶段。这些临床类型反映了 CNS 中不同的炎症和神经退行性变模式，但共同特点是针对少突胶质细胞、髓鞘和神经元轴突的异常免疫反应，导致脑和脊髓出现病理性损伤。
研究发现，MS 不仅与 CNS 有关，还受外周免疫代谢的影响。外周激活的免疫细胞可穿过血脑屏障（BBB），引发 CNS 内的破坏过程。脂肪因子作为连接代谢紊乱、免疫系统失调和神经炎症的关键因素，受到了广泛关注。
脂肪细胞、巨噬细胞和内皮细胞会释放脂肪因子。脂肪因子最初被认为与调节饥饿、脂质代谢和胰岛素敏感性有关，现在人们认识到它在调节炎症和免疫反应中也起着重要作用。其信号转导级联反应在白细胞激活、细胞因子释放和氧化应激诱导等方面至关重要，与多种自身免疫性疾病相关。
多种脂肪因子在 MS 的发展中发挥作用。瘦素（Leptin）、抵抗素（Resistin）和趋化素（Chemerin）等脂肪因子会刺激促炎 T 细胞数量增加或抑制调节性 T（Treg）细胞功能，从而加剧破坏性免疫反应；而脂联素（Adiponectin）则具有保护作用，它能减轻炎症、增强 Treg 细胞功能并提供神经保护。肥胖、胰岛素抵抗和合并疾病可能会调节脂肪因子的合成，加速 MS 的发展。这种双向联系表明，代谢系统的变化会加剧 CNS 相关炎症，而慢性炎症状态也会导致代谢系统失衡。
研究表明，脂联素与 MS 患者的脑容量和磁共振成像（MRI）显示的病变负担有关。具体来说，在女性和 RRMS 患者中，脂联素增加与脑容量增加呈正相关；而瘦素浓度升高则与残疾评分增加、病变体积增大相关，这表明脂肪因子有可能作为 MS 进展和伴随 MRI 异常的标志物，尤其在男性和 SPMS 患者中。
多项研究显示，爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）感染、脂肪细胞生物学与 MS 发病机制之间存在关联。几乎所有 MS 患者都有既往 EBV 感染的血清学证据，且抗体滴度越高，患病风险和疾病活动度越高。在脂肪组织丰富的环境中，EBV 可感染原代脂肪细胞，通过激活脂肪酶和 AMPK 代谢途径导致脂肪分解，破坏能量稳态，促使游离脂肪酸和促炎脂肪因子（如 IL - 6 和 TNF - α）释放。此外，EBV 感染还会使脂肪细胞去分化为表达 S100A4（一种癌症相关成纤维细胞的标志物）的成纤维细胞样细胞，引起组织环境的结构和炎症重塑。这表明脂肪组织是 EBV 的储存库，EBV 诱导的脂肪细胞代谢重编程可创造一个促炎环境，支持免疫激活，可能通过放大全身炎症信号和改变脂肪因子平衡与 MS 发病机制相关。
肠道 - 脑轴在 MS 发病机制的调节中也起着重要作用，它可根据肠道微生物群的组成控制炎症水平和脂肪因子分泌。有研究推测，MS 患者的肠道菌群失调会加重促炎脂肪因子的产生，进而恶化针对 CNS 的免疫反应，这暗示了代谢稳态、免疫功能和 MS 进展之间可能存在反馈回路，即肠道微生物群的变化可能导致脂肪因子失调和随后的神经炎症。
脂肪因子表达是 MS 治疗的关键靶点。一些治疗方法已被证明能有效调节 MS 的进展，如富马酸二甲酯（DMF），作为一种批准用于 MS 患者的 DMT，它能抑制脂肪生成、对抗促进肥胖饮食的关键因素，其调节脂肪因子表达的作用不容忽视；干扰素 - β（IFN - β）也能调节脂肪因子水平，但相关变化与 MS 患者的临床或放射学疾病活动无关；真菌内生菌衍生的化合物被认为可能是瘦素抑制剂，不过其在神经炎症性疾病（如 MS）中的疗效和毒性还需临床试验验证。
分析脂肪因子失调有助于明确 MS 严重病程的驱动因素。例如，瘦素升高可能与辅助性 T 细胞 17（Th17）反应增强相关，反映疾病进展迅速；脂联素缺乏则可能无法减轻有害的免疫信号，使 CNS 更容易受到持续攻击。了解这些途径有助于预测疾病发展轨迹，优化针对免疫代谢因素的治疗干预措施。
瘦素：促炎 T 细胞反应的激发剂
瘦素是一种重要的肽激素，分子量为 16 千道尔顿，对维持正常能量平衡至关重要。在 MS 中，复发与血浆瘦素增加有关，这与瘦素诱导 T 细胞向 Th1 和 Th17 亚群分化的能力一致。产生干扰素 - γ（IFN - γ）的 Th1 细胞和产生白细胞介素 - 17（IL - 17）的 Th17 细胞都会诱导髓鞘损伤，加重 MS 症状。
T 细胞极化和调节缺陷
MS 的一个主要特征是 Th1 和 Th17 细胞过多，同时 Treg 细胞活性受到抑制。脂肪因子通过调控决定 T 细胞命运的细胞因子和转录因子网络，显著影响这种平衡。以瘦素为例，它能诱导 STAT1 和 STAT3 磷酸化，这对 Th1/Th17 细胞谱系的分化至关重要，但会抑制 Treg 细胞的分化。这一途径会导致致病性细胞不受控制地增殖。
诊断和疾病分层价值
MS 是一种异质性疾病，需要发现生物标志物来进行准确诊断和亚型区分。脂肪因子被提议作为生物标志物，在 MS 患者队列中普遍观察到瘦素、抵抗素和趋化素水平升高，脂联素水平降低。这些变化与免疫激活的严重程度相关，例如，瘦素或抵抗素水平升高可能反映 T 细胞病理状态严重。
促炎脂肪因子的药物抑制
目前，MS 的治疗干预手段主要是非特异性免疫抑制或阻断淋巴细胞进入 CNS。干扰促炎脂肪因子是一种更具针对性的方法，可破坏促进 MS 病理进程的免疫代谢反馈回路。瘦素受体拮抗剂在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中显示出抑制 Th1/Th17 细胞增殖、增强 Treg 细胞功能的作用。在进行人体试验之前，这些研究结果为 MS 治疗提供了新的方向。
多组学平台和个性化治疗
MS 是遗传、自身炎症、代谢和环境因素共同作用的结果。多组学平台，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学，为研究脂肪因子在 MS 中的作用提供了更全面的视角。通过绘制脂肪因子水平与分子通路之间的相关性，可以发现 MS 新的未知维度，有助于找到传统免疫抑制疗法以外的新靶点。
早期生活对脂肪因子谱的影响
研究结果表明，MS 的发病风险可能在生命早期就已启动，可能与脂肪因子机制有关。孕期母亲肥胖和瘦素水平升高会影响胎儿免疫发育，使后代易患过度炎症。孕期和生命早期接触的脂肪因子可决定一生的免疫耐受和对 CNS 靶向自身免疫的易感性。前瞻性纳入从孕期到青少年时期的队列研究，有助于明确早期脂肪因子暴露对 MS 发病风险的影响。
结论
脂肪因子在 MS 中起着核心的调节作用，它将外周代谢状态与中枢促脱髓鞘和促神经退行性变的免疫炎症机制联系起来。促炎脂肪因子（瘦素、抵抗素和趋化素）促进 Th1 和 Th17 细胞极化，破坏 BBB 完整性，激活胶质细胞，导致下游 CNS 损伤；抗炎的脂联素则是组织修复的调节介质。这些研究结果表明，脂肪因子在 MS 的病理过程和治疗中具有重要意义，未来还需进一步研究脂肪因子介导的免疫代谢调节机制，为 MS 的治疗提供更多依据。
