《Nature Metabolism》肥胖克星？GIPR-Ab/GLP-1 肽抗体共轭物解锁中枢神经协同减重 “密码”

肥胖问题日益严峻，为探寻有效减肥疗法，研究人员聚焦 GIPR-Ab/GLP-1 肽抗体共轭物展开研究。结果发现，该共轭物需中枢神经系统（CNS）的 GIPR 和 GLP-1R 共同作用实现最大程度减重。这为肥胖治疗提供新思路。

　　

在当今社会，肥胖已成为一个全球性的健康难题，它如同一个隐匿的 “健康杀手”，不仅影响着人们的外在形象，更与多种慢性疾病如糖尿病、心血管疾病等紧密相连，严重威胁着人们的身体健康和生活质量。尽管目前已经有多种减肥方法和药物，但效果参差不齐，且存在各种副作用。因此，寻找更加安全、有效的减肥靶点和治疗方法，成为了生命科学和健康医学领域的重要研究方向。

在这样的背景下，来自美国安进公司（Amgen）等研究机构的研究人员开展了一项关于 GIPR-Ab/GLP-1 肽抗体共轭物的研究。该研究成果发表在《Nature Metabolism》杂志上，为肥胖治疗带来了新的曙光。

研究人员为了探究 GIPR-Ab/GLP-1 肽抗体共轭物的减肥机制以及中枢神经系统（CNS）中 GIPR 和 GLP-1R 在其中的作用，进行了一系列实验。主要关键技术方法包括：一是构建基因敲除小鼠模型，如通过将Gipr小鼠与 synapsin-Cre 小鼠杂交获得中枢神经系统特异性 GIPR 敲除（GiprSyn?/?）小鼠，利用 Wnt1 驱动 Cre 表达在Glp1rf/f小鼠中生成中枢神经系统 GLP-1R 敲除（Glp1rWnt1?/?）小鼠；二是运用 RNA 测序技术，对肝脏和白色脂肪组织（WAT）进行转录组分析，以研究基因表达变化；三是采用免疫染色技术，检测 mGIPR-Ab/P3 在大脑中的分布以及 c-FOS 的表达，从而判断神经元的激活情况 。

研究结果

1. GIPR-Ab 或 GIPR-Ab/GLP-1 给药导致体重减轻：给高脂饮食（HFD）喂养的雄性小鼠脑室内（ICV）注射不同剂量的 mGIPR-Ab，发现中、高剂量的 mGIPR-Ab 可使肥胖小鼠体重减轻，且 ICV 和腹腔注射（IP）mGIPR-Ab 均可降低体重，减少累计食物摄入量。同时，ICV 注射不同剂量的 mGIPR-Ab/P3 也能使肥胖小鼠体重显著下降，且最高剂量可导致持久的体重减轻。

2. CNS GIPR 敲除小鼠抵抗饮食诱导的肥胖：生成的GiprSyn?/?小鼠在 HFD 喂养 12 周后，体重、食物摄入量、脂肪量和瘦体重均显著低于对照组。而且，GiprSyn?/?小鼠对 mGIPR-Ab 的体重降低作用具有抗性，凸显了中枢神经系统 GIPR 在体重调节中的关键作用。

3. 中枢神经系统 GIPR 缺失增强 GLP-1R 激动剂的减肥效果：在 HFD 喂养的Giprf/f对照小鼠和GiprSyn?/?小鼠中进行实验，发现 mGIPR-Ab 可增强 GLP-1R 激动剂 dulaglutide 的减肥效果，但GiprSyn?/?小鼠虽对 dulaglutide 的减肥作用增强，却失去了联合治疗的额外益处。

4. 中枢神经系统 GIPR 和 GLP-1R 对最大程度减肥至关重要：给 HFD 喂养的Giprf/f和GiprSyn?/?小鼠 IP 注射 mGIPR-Ab/P1，结果显示GiprSyn?/?小鼠体重减轻幅度小于Giprf/f小鼠，表明中枢神经系统 GIPR 对 mGIPR-Ab/GLP-1 治疗的最大体重减轻反应至关重要。同样，在Glp1rf/f和Glp1rWnt1?/?小鼠中的实验表明，中枢神经系统 GLP-1R 对 mGIPR-Ab/P1 的减肥效果也必不可少，且在雌性小鼠中得到类似结果。

5. 肝脏和 WAT 转录组分析：对不同处理组小鼠的肝脏和 WAT 进行转录组分析发现，mGIPR-Ab/P1 处理和中枢神经系统 GIPR 敲除均会导致相关基因表达变化，涉及细胞周期调节、胆固醇生物合成、细胞外基质（ECM）和胶原蛋白组织以及免疫反应和炎症等途径。

6. 全身 mGIPR-Ab/GLP-1 激活参与食物摄入控制的脑区：mGIPR-Ab/P3 可在大脑的室周器官（CVOs）中检测到，并激活了多个参与食物摄入控制的神经底物中的 c-FOS，表明该共轭物可能通过 CVOs 进入大脑，激活下游神经通路，进而调节食物摄入和体重。

研究结论与讨论

该研究表明，GIPR-Ab/GLP-1 肽抗体共轭物通过作用于中枢神经系统的 GIPR 和 GLP-1R，激活神经通路，减少食物摄入，从而实现肥胖小鼠的体重减轻。中枢神经系统 GIPR 不仅在体重调节中发挥重要作用，还影响着 GLP-1R 激动剂的减肥效果。同时，该共轭物还能对下游外周组织产生代谢益处，改善相关基因表达。此外，研究还揭示了该共轭物可能通过 CVOs 进入中枢神经系统，为其作用机制提供了新的见解。

这项研究具有重要的意义。它进一步明确了 GIPR 和 GLP-1R 在中枢神经系统中的作用机制，为肥胖治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。同时，也为后续开发更有效的减肥药物和疗法奠定了理论基础，有望为广大肥胖患者带来新的希望。然而，研究也存在一些局限性，如使用不同启动子驱动 Cre 表达可能影响实验结果，且主要以雄性小鼠为研究对象，未来需要进一步研究在雌性小鼠中的代谢反应差异等问题。但总体而言，该研究为肥胖治疗领域的发展做出了重要贡献，推动了相关领域的研究进展。