发现多发性硬化症快速进展的新 “生物标记”：宽边缘病变的关键意义

多发性硬化症（MS）现有治疗手段对疾病进展疗效有限。本文通过研究 MS 尸检队列及 PET 成像队列，发现宽边缘病变（BRLs）与 MS 快速进展相关，且可用 TSPO PET 成像检测，有望成为疾病进展的生物标志物，指导治疗研究。

　　

研究背景

多发性硬化症（MS）是中枢神经系统（CNS）最常见的炎症性脱髓鞘疾病，全球约有 280 万人患病。其疾病进程多样，传统分为复发缓解型 MS、继发进展型 MS 和原发进展型 MS，但这种分类受到挑战，因为进展期可能出现复发，复发型 MS 也可能早期出现与复发无关的进展。

复发活动与外周免疫细胞激活和 CNS 浸润有关，免疫调节药物对复发有效，但对复发无关的疾病进展效果有限，这表明存在不同的 CNS 机制，如持续的局灶性和非局灶性炎症、可塑性和髓鞘再生等代偿过程失败等，共同推动疾病进展。

研究方法

1. 患者选择：从荷兰脑库（NBB）的大量 MS 捐赠者队列中，由两位经验丰富的 MS 神经科医生（L.K. 和 J.S.）筛选出疾病进展极快（MSwRP）和极慢（MSwSP）的患者。根据患者叙述、功能等效的扩展残疾状态量表（EDSS）登记日期和年龄等评估 MS 严重程度。
2. 组织病理学分析：对 MSwSP 和 MSwRP 患者的组织块进行免疫组织化学（IHC）染色，检测病变类型、髓鞘再生程度等。通过不同染色方法和评分标准，对脑、小脑、脑干和脊髓的病变进行评估，并对特定基因进行基因分型。
3. 转录组分析：选取包含不同类型病变和正常外观白质（NAWM）的组织块，在无 RNase 条件下处理样本，进行转录组分析。包括文库制备、测序，以及后续的数据处理和分析，如批次效应校正、归一化、差异表达基因（DEG）分析等。
4. PET 研究：在图尔库 PET 中心对 114 名 MS 患者进行 PET 研究，患者需提供书面知情同意，接受 MRI 和 TSPO PET 扫描及神经学检查。根据 EDSS 进展情况定义患者是否进展，通过多种 MRI 序列和图像处理方法获取相关数据，并对 PET 数据进行分析和处理。

研究结果

1. 临床特征：MSwRP 组和 MSwSP 组发病年龄相似，但 MSwRP 组达到临床里程碑的时间更早、疾病持续时间更短，年龄调整后的多发性硬化症严重程度评分（ARMSS）更高。两组性别分布、复发疾病进程比例相似，但 MSwRP 组接受免疫治疗的患者更多。
2. 组织学特征：MSwRP 组患者的病变数量更多，脑干、颈椎和腰椎脊髓的病变负荷更高，活跃和混合病变比例更高，髓鞘再生程度更低，皮质病变率更高。还发现了一种特殊的病变类型 —— 宽边缘病变（BRLs），其巨噬细胞和小胶质细胞形成至少 1mm 宽的边缘。BRLs 在 MSwRP 组中更常见，且与疾病快速进展相关。
3. 病变特征比较：BRLs 边缘的 CD68⁺、HLA-DR⁺、iNOS⁺和 CD163⁺细胞密度高于经典混合病变边缘，且 BRLs 铁沉积边缘的比例更高。转录组分析显示，BRLs 的髓样细胞具有独特的转录特征，与增强的蛋白质周转、促炎细胞因子产生、细胞凋亡等相关。
4. TSPO PET 成像检测 BRLs：在 TSPO PET MS 队列中，根据特定的 DVR 模式将病变分类为放射性 BRLs（rBRLs）。rBRLs 与更高的病变计数、更多的 TSPO PET 边缘活跃病变、更高的 MRI 病变负荷等相关，且 rBRLs 患者达到 EDSS 里程碑的可能性更高，疾病进展更快。接受那他珠单抗治疗的患者 rBRLs 数量减少，提示外周免疫系统在 MS 病变进展中的重要性。

研究讨论

1. 病变与疾病进展关系：研究确定了 MS 中具有宽髓样细胞边缘的病变是部分患者疾病快速进展的标志，这些髓样细胞在组织病理学和转录水平表现出独特的炎症表型。
2. 潜在治疗靶点：基于研究结果，针对髓样细胞 - 淋巴细胞相互作用的药物干预可能有治疗潜力，如抑制 CD40L 信号的药物。同时，BRLs 相关的信号通路，如内质网应激、未折叠蛋白反应（UPR）等，也可能是潜在的治疗靶点。
3. 成像技术的意义：TSPO PET 成像可在体内检测 BRLs，其结果与疾病严重程度和进展相关，为监测疾病进展的病理变化提供了工具。但目前 MRI 检测铁沉积与组织学方法存在差异，且不同类型与疾病进展相关的病变之间的关系仍需进一步研究。
4. 研究局限性与展望：本研究存在一定局限性，如缺乏纵向数据，无法确定 BRLs 的起源和命运；临床数据的粒度无法完全排除其他因素对残疾积累的影响等。未来需要通过先进的成像技术和其他生物标志物，前瞻性地确定个体患者的病理机制，以优化临床试验中的患者分层，推动 MS 个性化治疗策略的发展。