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慢性肾脏病（CKD）患者脑卒中风险增加且预后差，机制不明。研究人员探究 Sel1L 介导的内质网（ER）功能改变对 CKD 患者脑卒中结局的影响。结果发现，CKD - 脑卒中复合征中 ER 稳态失衡，调节 Sel1L 或可改善，为治疗提供新方向。
在医学领域，脑卒中是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一。而慢性肾脏病（CKD）患者，更是脑卒中的高危人群，一旦发病，往往伴随着糟糕的功能和认知预后。目前，虽然知道 CKD 患者脑卒中风险高，但背后的具体机制却知之甚少。而且，现有的针对 CKD 患者的脑卒中预防措施，和普通脑卒中患者并无差异，这显然无法满足临床需求。因此，探索 CKD 患者脑卒中病情加重的分子机制，以及如何进行针对性干预，成为了医学研究的重要课题。
为了解决这些问题，来自国家药物教育与研究学院（National Institute of Pharmaceutical Education and Research，NIPER）等机构的研究人员开展了相关研究。他们发现，调节 Sel1L 可以缓解内质网（ER）稳态改变，减轻 CKD - 脑卒中复合征中的白质损伤。这一研究成果发表在《Communications Biology》杂志上，为改善 CKD 患者的脑卒中治疗带来了新的希望。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，通过给雄性 Sprague - Dawley 大鼠喂食含 0.5% 腺嘌呤的饮食 28 天，诱导 CKD 模型，再进行大脑中动脉闭塞（MCAo）手术，构建 CKD - 脑卒中复合征模型；其次，运用行为学评估，如神经功能缺损评分、转棒实验、抓力测试等评估大鼠的神经功能和运动协调能力；此外，还利用液相色谱 - 质谱（LC - MS）、透射电子显微镜（TEM）、实时聚合酶链反应（RT - PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等技术，从分子和细胞层面分析相关指标。
下面来看具体的研究结果：
- CKD - 脑卒中复合征模型验证：0.5% 腺嘌呤饮食显著降低大鼠体重，改变肾功能相关指标，如降低肌酐、尿素和尿酸的肾清除率，增加白蛋白排泄和血清胱抑素 C 水平；CKD + 脑卒中组大鼠脑内同型半胱氨酸（Hcy）水平显著升高；CKD 动物肾脏出现 2,8 - 二氢腺嘌呤（2,8 - DHA）晶体和胶原蛋白沉积；CKD - 脑卒中复合征组动物脑内 ER 形态明显改变。
- CKD - 脑卒中复合征对神经功能和组织形态的影响：该复合征显著增加神经功能缺损评分，降低运动协调能力，增加梗死面积，减少神经元活力，破坏脑组织形态学；还会增加大脑的氧化和亚硝化应激，改变 ER 应激相关基因和蛋白表达，影响 ER 稳态；同时，增加细胞核内 CHOP 的定位，促进 PERK 的自磷酸化，抑制少突胶质细胞成熟和神经元发育，增加神经元凋亡；长期来看，会加重白质损伤，影响神经行为和认知功能。
- 4 - 苯基丁酸（4PBA）的干预作用：给予 4PBA 处理后，上述异常表现均得到改善，如神经功能缺损评分降低，运动协调能力增强，梗死面积减小，氧化和亚硝化应激水平降低，相关基因和蛋白表达趋于正常等。
研究结论和讨论部分指出，CKD 会加重脑卒中的结局，而本研究发现，CKD - 脑卒中复合征中加剧的神经功能障碍和认知损伤主要由受 Sel1L 影响的 ER 稳态受损所调节。因此，调节 ER 应激和 ER 相关降解（ERAD）通路，有望为 CKD 患者的脑卒中治疗开辟新的途径。这一研究不仅揭示了 CKD - 脑卒中复合征的关键发病机制，还为后续开发针对性的治疗方法提供了重要的理论依据，对改善 CKD 患者的脑卒中预后具有重要的临床意义 。
