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左旋多巴诱导异动症（LID）严重影响帕金森病（PD）患者生活质量且干预手段有限。研究人员通过整合基因组分析，在 PD 队列中确定 LID 遗传决定因素，发现 BRD3、TRAPPC12 - AS1和 WBSCR27 与 LID 相关，为干预研究提供新靶点。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，左旋多巴（Levodopa）作为治疗 PD 的金标准药物，却会引发左旋多巴诱导异动症（Levodopa - induced dyskinesia，LID）这一严重副作用。LID 表现为患者不自主的异常运动，极大地降低了患者的生活质量。目前，针对 LID 的干预手段非常有限，这让无数患者和家属陷入困境。为了深入了解 LID 的发病机制，找到更有效的干预方法，来自上海交通大学医学院附属新华医院等多家国内机构的研究人员展开了一项重要研究，相关成果发表在《Molecular Neurobiology》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们以 PDDIFFU 研究中的 315 例中国汉族 PD 患者为样本队列，对这些患者进行 2.5 年的随访。研究中采用全基因组关联研究（Genome - Wide Association Study，GWAS）、转录组全关联研究（Transcriptome - Wide Association Study，TWAS）和基于汇总数据的孟德尔随机化分析（Summary Data - based Mendelian Randomization，SMR）等技术。其中，GWAS 用于识别与 LID 风险相关的基因变异；TWAS 通过整合 GWAS 汇总数据和基因表达定量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTLs）数据，找出与 LID 风险相关的基因表达；SMR 则用于验证基因表达与 LID 之间的因果关系。
研究结果如下：
- GWAS 分析：在调整性别、年龄等多个协变量后，研究人员进行 GWAS 分析，确定了 23 个与 LID 风险显著相关（P<5×10-8）的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）。经过进一步分析，发现位于含溴结构域蛋白 3（Bromodomain Containing 3，BRD3）基因附近的 SNP rs7027509 与 LID 风险最为相关。之后，研究人员将自己的 GWAS 汇总数据与欧洲血统人群的 GWAS 数据进行荟萃分析，又发现了另一个与 LID 易感性显著相关的 BRD3 基因的 SNP rs10821545。这表明 BRD3 基因与 LID 易感性之间存在关联，虽然不同分析中涉及的 BRD3 基因的 SNP 不同，但都指向了该基因在 LID 发病中的重要作用。
- 多组织 TWAS 分析：研究人员整合 GWAS 汇总数据和来自胃、血液、尾状核、壳核、伏隔核和额叶皮质 6 种组织的 eQTL 数据，进行多组织 TWAS 分析。结果在不同组织中分别鉴定出多个与 LID 风险相关的基因，经过重叠分析，发现 TRAPPC12 反义 RNA 1（TRAPPC12 Antisense RNA 1，TRAPPC12 - AS1）和威廉姆斯 - 布伦综合征染色体区域 27（Williams Beuren Syndrome Chromosome Region 27，WBSCR27）这两个基因在所有组织中都与 LID 的发生相关。
- SMR 验证：研究人员通过 SMR 分析验证了 TRAPPC12 - AS1和 WBSCR27 与 LID 之间的因果关系。结果显示，这两个基因在所有组织中的表达水平都与 LID 风险存在因果关联，且 eQTL 信号没有显著的异质性。具体来说，TRAPPC12 - AS1表达增加与 LID 风险降低相关，而 WBSCR27 表达增加则与 LID 风险升高相关 。
在研究结论与讨论部分，研究人员首次通过 GWAS、TWAS 和 SMR 整合分析，确定了三个新的 LID 易感基因：BRD3、TRAPPC12 - AS1和 WBSCR27。这一发现揭示了遗传变异可能通过影响基因表达来影响 LID 的易感性，拓宽了人们对 LID 遗传影响的认识，为未来 LID 干预研究提供了潜在的候选靶点。然而，该研究也存在一定的局限性，如样本量相对较小，可能导致一些低频遗传变异的遗漏；在基因分型数据准备过程中，未对插补质量设置截止值，也未对杂合性进行质量控制；SMR 方法在验证孟德尔随机化假设方面能力有限，可能会引入结果偏差等。但总体而言，这项研究为 LID 的研究开辟了新的方向，后续研究可以在此基础上，扩大样本量，改进研究方法，进一步深入探究这些基因在 LID 发病机制中的具体作用，为开发更有效的 LID 治疗方法奠定基础。
