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帕金森病（PD）的遗传机制复杂，GBA1 变异与 PD 风险相关，但并非所有低葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性者都携带 GBA1 突变。研究人员开展全基因组关联研究，发现 GAA 位点新关联及多个 PD 风险位点与 GCase 活性有关，为深入理解 PD 机制提供新视角。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种令人头疼的复杂神经退行性疾病。患者大脑中 α- 突触核蛋白（alpha synuclein）会在路易小体中异常堆积，同时黑质中的多巴胺能神经元也会逐渐减少，导致患者出现运动障碍、认知障碍等一系列症状，严重影响生活质量。目前，虽然知道遗传因素在帕金森病的发生发展中起着重要作用，但具体的发病机制仍像一团迷雾，尚未完全明确。
其中，GBA1 基因备受关注，它编码的葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase，GCase）是一种溶酶体水解酶。当 GBA1 基因出现变异，会使 GCase 活性降低，这不仅是帕金森病常见的遗传风险因素，还会加快患者运动和非运动症状的发展进程。奇怪的是，并非所有 GCase 活性低的人都携带 GBA1 突变，这就意味着，还有其他未知的因素在背后 “捣鬼”，影响着 GCase 的活性。
为了揭开这些神秘因素的面纱，来自麦吉尔大学（The Neuro (Montréal Neurological Institute - Hospital), McGill University）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项全基因组关联研究（genome - wide association study，GWAS），试图找出与 GCase 活性相关的遗传因素，以及验证之前报道过的相关关联。这项研究成果发表在《Molecular Neurobiology》上，为我们理解帕金森病的发病机制带来了新的曙光。
研究人员采用了多个关键技术方法。首先，收集了两个独立队列的样本，包括哥伦比亚大学（Columbia University）的 697 例 PD 患者和 347 例对照，以及帕金森进展标记倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative，PPMI）队列中的 357 例 PD 患者和 163 例对照。然后，运用液相色谱 - 串联质谱（liquid chromatography - tandem mass spectrometry，LC - MS/MS）技术测量酶活性，从干燥血斑或冷冻全血中检测 GCase、酸性 α - 葡萄糖苷酶（acid alpha - glucosidase，GAA）等多种酶的活性。在基因分析方面，使用特定的基因芯片进行基因分型，经过严格的质量控制和数据过滤后，进行基因插补和线性回归分析，最后通过固定效应荟萃分析整合两个队列的数据 。
GAA 和 GBA1 位点与 GCase 活性相关
研究人员对数据进行质量控制和插补后，对两个队列分别进行 GWAS 分析，再进行荟萃分析。结果发现，正如预期的那样，GBA1 位点与 GCase 活性关联最强，其中 N370S 变异的影响最为显著。在哥伦比亚队列中，N370S（rs76763715，β=-4.21，se=0.35，p=4.55×10-31）与 GCase 活性显著相关，在 PPMI 队列中同样如此（β=-5.05，se=0.76，p=1.25×10-10）。
令人惊喜的是，研究还发现了 GAA 位点与 GCase 活性的新关联。在哥伦比亚队列中，GAA 位点的相关变异（如 rs9899138，β=-0.96，se=0.17，p=7.55×10-9）表现出与 GCase 活性的显著关联 。通过进一步的分析发现，GAA 位点基因型似乎会影响 GCase 和酸性 α - 葡萄糖苷酶的相互作用。当调整分析模型，去除对酸性 α - 葡萄糖苷酶活性的调整时，GAA 位点与 GCase 活性的关联消失；而加入常见的 PD 相关 GBA1 变异（如 N370S、E326K 和 T369M）进行调整后，GBA1 和 GAA 位点的关联信号均下降。这些结果表明，GAA 位点与 GCase 活性之间存在复杂的关联，可能涉及到两种酶之间的相互作用 。
PD 相关变异与 GCase 活性相关
研究人员进一步探究已知的 PD 相关变异与 GCase 活性的关系。他们发现，除了 GBA1 位点的变异外，ANK2 位点的 rs13117519 变异在荟萃分析中也与 GCase 活性显著相关。在 PD 病例分层分析中，SNCA 位点的两个变异（rs356203，β=0.53，se=0.17，p=0.0015；rs356182，β=0.55，se=0.17，p=0.0017）在经过多重检验校正后，与 GCase 活性显著相关。此外，研究人员还对之前报道的与 GCase 活性相关的 TMEM175 和 LRRK2 位点进行验证，但并未发现显著关联，这可能与研究中的调整因素和去除 GCase 异常值有关 。
在这项研究中，研究人员发现了 GAA 位点与 GCase 活性之间的新关联，这可能反映了 GCase 和酸性 α - 葡萄糖苷酶之间的相互作用，暗示了溶酶体酶之间可能存在的稳态关系。同时，研究也进一步证实了多个 PD 相关基因（如 GALC、SNCA）与 GCase 活性的联系，并发现了 ANK2 基因与 GCase 活性的新潜在关联。这些发现对于我们深入理解 GCase 缺乏与整体溶酶体功能障碍的关系，以及 GCase 与其他溶酶体酶的相互作用机制具有重要意义。
不过，研究也存在一些局限性。比如统计效力不足，可能遗漏了一些影响较小的变异；无法评估一些罕见的 GBA1 致病突变；研究对象仅包含欧洲和德系犹太裔个体，存在人群局限性；酶活性测量方法可能无法准确反映真实的溶酶体环境；未充分考虑疾病亚型和严重程度等因素的影响。
尽管如此，该研究为帕金森病的研究开辟了新的方向。未来，研究人员可以在更大规模、更多样化的人群中重复这些研究，进一步验证这些发现，并深入探究相关基因和酶之间的作用机制，为帕金森病的诊断、治疗和预防提供更坚实的理论基础。
