探秘多发性硬化病灶：AA-PGE2-EP 轴的空间映射揭示关键病理机制

多发性硬化（MS）是中枢神经系统慢性炎症性疾病，目前对其病灶炎症和进展的局部代谢环境了解不足。研究人员开展 AA 和 PGE2在 MS 病灶中分布的研究，发现 AA 水平降低、PGE2/AA 比值增加等，为 MS 治疗提供新方向。

　　在神秘的人体中枢神经系统世界里，多发性硬化（MS）就像一个隐藏在暗处的 “破坏者”。它是一种慢性炎症性疾病，会在患者的大脑和脊髓中引发局灶性脱髓鞘病变，严重影响患者的生活质量。目前，虽然我们知道 MS 病灶的发展过程多样，但对于驱动病灶演变过程中区域差异的局部因素，以及病灶炎症和进展背后的局部代谢环境，仍然知之甚少。这就好比在黑暗中摸索，我们急需一盏明灯来照亮前行的道路。

为了深入了解这些问题，来自阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）等多个研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项极具意义的研究，旨在绘制 MS 病灶中花生四烯酸（AA）及其关键下游脂质介质前列腺素 E₂（PGE₂）的分布图，并探究相关信号通路在其中的作用。最终，他们的研究成果发表在《Acta Neuropathologica》杂志上。

研究人员为了开展这项研究，运用了多种关键技术方法。他们从阿姆斯特丹 MS 中心、阿姆斯特丹正常衰老大脑库和荷兰大脑银行获取了人类死后的新鲜冷冻（FF）和福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的白质（WM）组织样本。通过质谱成像（MSI）技术，对 AA 和 PGE₂的空间分布进行了精确研究；还利用免疫染色、Western blot、RNA 测序等技术，对相关蛋白和基因的表达进行了检测和分析 。

下面来看看具体的研究结果：

• NNC 和 MS 白质脑组织的分类：研究人员利用 PLP 和 HLA-DR 免疫反应性，对 MS 脑组织进行分层，创建了 “宽泛” 和 “深入” 两种分类方式，以便更全面地分析 MS 脑组织中脂质介质（LM）的分布特征。
• MS 病灶中花生四烯酸水平下降：通过银掺杂 PA nano-DESI MSI 技术，研究发现 MS 病灶区域的 AA 强度低于髓鞘化区域。MS 患者的 AA 浓度整体低于非神经系统对照组（NNCs），且病灶区域的 AA 浓度显著低于病灶周围区域。同时，参与 AA 向前列腺素转化的一些生物合成酶的表达增加，这表明 MS 脑组织中 AA 代谢可能被局部激活。
• MS 病灶中前列腺素 E₂/AA 比值增加：PA nano-DESI MSI 结果显示，虽然整体上 MS 患者的 PGE₂水平低于 NNCs，但 PGE₂/AA 比值在 MS 病灶组织中增加，尤其是在脱髓鞘区域。不过，该比值与免疫细胞激活之间并没有明显的关联。
• MS 病灶中微胶质细胞 EP2 表达增强：研究发现，MS 病灶中 EP4 受体表达降低，而 EP2 受体表达增加，且 EP2 主要在微胶质细胞中表达。在体外实验中，促炎的人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的微胶质细胞中，EP2 的表达也更高，这表明 EP2 信号在炎症条件下可能发挥更重要的作用。
• EP2 信号调节微胶质细胞的激活和炎症消退：对 iPSC 衍生的微胶质细胞进行处理后进行 RNA 测序，发现 PGE₂处理可以使静息微胶质细胞向炎症反应极化，引导激活的微胶质细胞向炎症消退和免疫反应调节方向发展。抑制 EP2 信号可以抑制部分 PGE₂诱导的炎症反应，而抑制 EP4 信号对促炎作用的抑制效果更明显。

在研究结论和讨论部分，研究人员描绘了 MS 脑白质病灶中 AA 和 PGE₂的分布图谱，明确了 PGE₂-EP2 信号在激活的小胶质细胞中的重要作用。他们发现 MS 脑组织中 AA 减少，PTGS2 和 PTGES 表达增加，PGE₂/AA 比值在脱髓鞘区域升高，同时 EP2 在小胶质细胞中上调，EP4 在 MS 病灶中下降。此外，通过对静息和激活小胶质细胞中 PGE₂信号调节基因的研究，发现 PGE₂-EP2 信号可能在 MS 病灶中发挥着促进炎症消退的关键作用，这或许是一种对抗 MS 中 PGE₂促炎作用的慢性调节机制。

这项研究意义重大，它为我们深入理解 MS 的病理机制提供了新的视角，揭示了 AA 和 PGE₂在 MS 病灶中的分布规律以及 PGE₂-EP2 信号通路的潜在作用，为开发更有效的 MS 治疗策略奠定了基础，有望为众多 MS 患者带来新的希望。