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神经炎症是神经退行性疾病发病和进展的关键因素，但其与外周炎症等的关联机制不明。研究人员聚焦慢性 IL-21 对神经炎症及小胶质细胞的影响。结果发现 IL-21 可激活小胶质细胞、促进脂质积累，该成果为相关疾病研究提供新方向。
在神经科学的领域中，神经炎症就像一个隐藏在暗处的 “捣蛋鬼”，它与神经退行性疾病的发生和发展紧密相关。病毒感染、自身免疫性疾病、外周炎症等多种因素都能 “唤醒” 这个 “捣蛋鬼”，可令人头疼的是，外周炎症或病毒感染究竟是如何引发神经炎症的，这其中的机制一直迷雾重重。这一知识空白就像一道横亘在医学研究道路上的鸿沟，严重阻碍了针对这些疾病的有效治疗方法的开发。
在这场与神经炎症的 “较量” 中，促炎细胞因子成为了研究的焦点之一。虽然大家都知道它在系统性和中枢神经系统炎症中起着重要作用，可它对中枢神经系统（CNS）细胞，尤其是小胶质细胞（大脑中的常驻免疫细胞，负责免疫监视和维持大脑内环境稳定）的影响，却知之甚少。近年来，越来越多的证据表明，小胶质细胞的代谢变化，比如脂质积累，会导致其功能失调，这在衰老和阿尔茨海默病（AD）等疾病中表现得尤为明显，小胶质细胞的这种变化会让它们清除有毒聚集体和细胞碎片的能力大打折扣。因此，弄清楚外周炎症、促炎细胞因子和代谢失调是如何共同作用，促使小胶质细胞功能失调的，就成了揭开神经炎症在神经退行性疾病中潜在机制的关键。
为了攻克这一难题，来自美国加利福尼亚大学欧文分校、巴西里约热内卢联邦大学、里约热内卢州立大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们把目光聚焦在了白细胞介素 - 21（IL-21，一种在自身免疫性疾病、慢性病毒感染和阿尔茨海默病中水平升高的促炎细胞因子）上，试图探究 IL-21 在神经炎症和小胶质细胞功能失调中扮演的角色。最终，他们发现了一个全新的机制：慢性 IL-21 升高不仅会放大神经炎症，还会通过促进小胶质细胞中的脂质积累，使其走向功能失调，这一研究成果意义重大，为理解神经退行性疾病的发病机制提供了新的视角，也为后续治疗策略的开发提供了潜在的靶点。该研究成果发表在了《Immunity & Ageing》杂志上。
研究人员在此次研究中运用了多种技术方法。在样本方面，采集了老年人（65 - 90 岁）和年轻人（20 - 40 岁）的血液样本，以及 3 个月大的 C57BL/6 小鼠用于实验。实验技术上，使用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆中的 IL-21 和巨细胞病毒（CMV）抗体水平；通过多重检测法测定小鼠脑细胞因子含量；借助流式细胞术分析细胞表面和细胞内标志物，以及利用荧光显微镜观察细胞内脂质积累情况。
IL-21 增强小鼠脑部神经炎症
此前在阿尔茨海默病小鼠模型的研究中，研究人员发现 IL-21 会加剧神经炎症和 AD 病理，但不清楚在健康小鼠中慢性 IL-21 暴露是否会有类似效果。于是，他们给健康的 C57BL/6 小鼠静脉注射重组 IL-21，之后检测小鼠脑组织中多种细胞因子的水平。结果发现，IL-21 注射显著诱导了促炎标志物的产生，像肿瘤坏死因子 - α（TNF-α）、白细胞介素 - 6（IL-6）、IL-1β、IL-1α、IL-18、干扰素 - γ（IFN-γ）和趋化因子（C-C 基序）配体 2（CCL2）等。这些细胞因子都在神经炎症中发挥着重要作用，比如 IL-18 能刺激小胶质细胞产生更多促炎细胞因子，还会诱导 Fas 配体（Fas-L）表达，促进神经元凋亡；IL-6 与突触丧失和认知缺陷有关；TNF-α 则会导致记忆受损。与之相反，IL-33 的水平在 IL-21 注射的小鼠中显著降低，IL-33 对维持中枢神经系统的发育和内环境稳定至关重要，其在神经系统疾病中的作用具有情境依赖性。
IL-21 激活小胶质细胞并促进其脂质积累
IL-21 主要通过与小胶质细胞上表达的 IL-21 受体（IL-21R）结合发挥作用。研究人员对年轻小鼠的半脑进行染色分析，发现 IL-21 注射后，小胶质细胞上主要组织相容性复合体 II 类分子（MHC-II）和 CD68 的表达显著增加，这表明小胶质细胞被激活。考虑到衰老和神经退行性疾病会增加大脑中的脂质摄取，进而促进神经炎症和神经元死亡，且 IL-21 已被报道会影响 T 细胞代谢，使其向脂肪酸氧化方向转变，研究人员进一步探究 IL-21 对脂质摄取的影响。他们比较了 IL-21 注射小鼠和对照小鼠脑小胶质细胞对 BODIPY（一种能选择性染色中性脂滴的染料）的摄取情况，发现 IL-21 注射小鼠的小胶质细胞脂质含量更高。而且，IL-21 暴露还导致小胶质细胞上与脂质摄取相关的分子和受体表达增加，如 CD36 和髓系细胞触发受体 2（TREM-2）。CD36 在脂质感知、摄取和信号传导中起关键作用，与多种神经退行性疾病的发病机制有关；TREM-2 不仅调节炎症信号和小胶质细胞代谢，还在中枢神经系统脂质代谢中发挥重要作用，能促进小胶质细胞向疾病相关小胶质细胞（DAM）转变。
IL-21 处理的人类小胶质细胞系呈现与小鼠脑部类似的变化
为了确定 IL-21 对小胶质细胞的直接作用，研究人员利用了永生化的人类小胶质细胞系 HMC-3。将 HMC-3 细胞暴露于 IL-21 72 小时后，发现细胞分泌的 IL-6 水平增加，表明炎症增强。同时，通过流式细胞术和荧光显微镜观察到细胞内 BODIPY 表达显著增加，CD36 表达也明显上调。虽然在该体外模型中，IL-21 刺激后 TREM-2 的表达没有显著差异，但另一种脂质感知受体载脂蛋白 E（ApoE）的表达增加。ApoE 能与多种受体结合，介导胆固醇清除，在阿尔茨海默病病理中，小胶质细胞会上调 ApoE 表达。此外，研究人员还发现 IL-21 处理会显著增加缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α，一种在脂质代谢和脂滴形成中起关键作用的转录因子）的表达，进一步揭示了 IL-21 促进脂质积累的潜在机制。
IL-21 水平在老年人中升高，老年小鼠小胶质细胞表现出与 IL-21 注射小鼠类似的变化
慢性系统性 IL-21 水平升高与多种自身免疫性疾病、神经系统疾病和慢性病毒感染有关。研究人员比较了老年人和年轻人血浆中的 IL-21 水平，发现老年人的 IL-21 水平显著升高，且 CMV 血清阳性与 IL-21 分泌增加有关，老年人群中 CMV 血清阳性率更高。接着，他们分析了老年小鼠（14 个月大）和年轻小鼠小胶质细胞的变化，发现老年小鼠小胶质细胞中 MHC-II、CD36、TREM-2 的表达以及脂质积累均显著增加，与 IL-21 注射小鼠的小胶质细胞变化相似。
研究结论表明，IL-21 通过促进小胶质细胞脂质积累，加剧了神经炎症和神经病理变化。脂质积累的小胶质细胞（LDAMs）存在吞噬功能缺陷、产生活性氧物质水平高和分泌促炎细胞因子等问题，与衰老大脑中的功能失调和促炎状态相关，还与认知能力下降、Aβ 斑块数量和 Tau 病理水平呈正相关。这项研究揭示了 IL-21 在神经炎症和小胶质细胞功能失调中的关键作用，为理解神经退行性疾病的发病机制提供了新的线索，也为未来开发针对这些疾病的治疗策略提供了潜在的干预靶点，有望推动神经科学领域在相关疾病治疗方面取得新的突破。
