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在阿尔茨海默病（AD）研究中，绝经后雌激素神经保护作用丧失与性别差异关系不明，ERβ 作用有待探究。研究人员用 AppNL-G-F小鼠模型开展研究，发现 ERβ 激活可减轻 AD 病理，且存在性别差异。该研究为 AD 治疗提供新思路。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，给患者及其家庭带来了沉重的负担。令人疑惑的是，女性患 AD 的比例明显高于男性，约占所有患者的三分之二。这背后的原因一直是科研人员努力探索的方向，目前普遍认为性激素在其中起着关键作用。女性绝经后，体内雌激素水平大幅下降，这被认为是导致女性 AD 患病率增加的一个重要因素。雌激素具有神经保护功能，绝经后雌激素的缺失，使得这种保护作用减弱，从而增加了患病风险。
然而，目前对于雌激素的神经保护机制，以及这种保护在男性和女性之间是否存在差异，科学界还知之甚少。特别是雌激素受体 β（estrogen receptor beta，ERβ）在 AD 中的作用，更是存在诸多疑问。虽然已有研究表明 ERβ 可能在神经保护和神经元存活中发挥作用，但由于不同研究使用的 AD 小鼠模型不同，ERβ 配体的选择性也各不相同，导致研究结果存在差异，难以得出明确结论。
为了解开这些谜团，来自瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）的研究人员开展了一项重要研究。他们选择了 AppNL-G-F敲入小鼠模型，该模型能够展现出典型的 Aβ 病理特征（但不存在 APP 过表达情况），还伴有神经炎症、突触改变和行为障碍，是研究人类 AD 的理想模型。研究人员使用临床相关的选择性 ERβ 激动剂 LY500307 处理雄性和雌性 AppNL-G-F小鼠，部分雌性小鼠在处理前进行了卵巢切除术（ovariectomy，OVX），以研究循环雌激素（E2）缺失的影响。
研究人员采用了多种关键技术方法。行为学测试方面，利用 Y 迷宫实验评估小鼠的空间工作记忆和参考记忆能力，通过情境恐惧条件反射实验测试小鼠的联想记忆。在分子生物学检测上，运用免疫组织化学和组织化学分析、Aβ 和细胞因子免疫分析、蛋白质免疫印迹（Western blot）以及实时定量聚合酶链反应（Real-time quantitative PCR analysis）等技术，对小鼠大脑中的相关蛋白、基因表达水平进行检测和分析，从而深入了解 ERβ 对 AD 病理的影响。
研究结果令人瞩目。首先是 ERβ 表达情况，在野生型（WT）和 ERβ 敲除（Esr2-KO）小鼠大脑中，研究人员通过免疫组化分析发现，ERβ 在多个与 AD 相关的脑区呈散在表达，且在额叶和初级运动皮层以及海马体中的阳性细胞数量较多。男性和女性小鼠的大脑中，ERα（Esr1）和 ERβ（Esr2）的表达相似，不过 ERα 的表达量比 ERβ 高 5 - 10 倍。
接着是 ERβ 激活对认知和 Aβ 沉积的影响。用 LY500307 处理小鼠后，无论是雄性还是雌性 AppNL-G-F小鼠，在 Y 迷宫和情境恐惧条件反射测试中的表现都优于未处理的小鼠，这表明 ERβ 激活能够改善小鼠的认知能力。同时，LY500307 处理的小鼠大脑不同区域的淀粉样斑块数量减少、尺寸变小，Aβ42水平也有所降低，这说明 ERβ 激活对 Aβ 沉积有抑制作用。此外，卵巢切除术虽然没有对小鼠的空间记忆产生负面影响，甚至在与 LY500307 联合处理时表现出更好的记忆能力，但它会增加大脑皮层中可溶性 Aβ42和海马体中不溶性 Aβ42的水平，还会使某些脑区的斑块面积增大。
在 APP 加工方面，研究发现 ERβ 激活并没有改变 APP 的加工过程。通过 Western blot 分析，LY500307 处理对雄性小鼠大脑皮层和海马体中的全长 APP（FL-APP）水平没有影响，虽然卵巢切除术会使雌性小鼠大脑皮层中的 FL-APP 水平升高，但 LY500307 处理又会使其降低。而且，ERβ 激活对 APP 加工酶的表达也没有影响。
对于胶质细胞的影响，研究人员发现 ERβ 激活对雄性和雌性小鼠的星形胶质细胞增生没有明显影响。在小胶质细胞方面，LY500307 处理显著减少了雄性小鼠海马体中活化的 CD68 + 小胶质细胞数量，还促进了小胶质细胞与淀粉样斑块的结合；相比之下，LY500307 处理对雌性小鼠小胶质细胞的影响较小。此外，研究还发现雌性小鼠的 CD68 + 小胶质细胞数量整体比雄性小鼠多，且与斑块相关的小胶质细胞数量也更多，但对 LY500307 的反应较弱。同时，ERβ 激活还降低了一些促炎细胞因子的水平，表明其具有减轻神经炎症的作用，而卵巢切除术会抵消这种作用。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次直接比较了 ERβ 在 AD 模型中的性别特异性神经保护作用，揭示了这种保护作用与 APP 加工无关，而是与小胶质细胞功能的性别特异性调节密切相关。卵巢切除术虽然会增加 Aβ 水平并维持神经炎症，但对 AD 病理的总体影响有限。这一研究成果为深入理解 AD 的性别差异提供了新的视角，也为以 ERβ 为潜在治疗靶点的 AD 研究指明了方向，未来还需要进一步研究 ERβ 在男性和女性 AD 模型以及人类 AD 患者中的具体作用机制，探索更有效的治疗策略。
