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为解决胞内细菌感染治疗难题，研究人员开展利用先进计算方法设计抗胞内细菌感染抗菌肽的研究。从 CPPsite 2.0 数据库筛选出 Crot-1，其能有效根除胞内 MRSA 且无明显细胞毒性，为治疗胞内细菌感染提供新途径。
在医疗领域，细菌感染一直是威胁公众健康的大敌。其中，胞内细菌感染更是棘手，像结核分枝杆菌、布鲁氏菌、金黄色葡萄球菌（
Staphylococcus aureus）等病原体，会钻进哺乳动物宿主细胞内 “躲猫猫”。它们借助宿主细胞这层 “保护罩”，既能逃脱抗生素的打击，又能避开免疫系统的攻击，还会引发诸如结核病、心内膜炎和败血症等严重疾病。
目前，临床上对付胞内细菌感染，主要靠长期大剂量使用抗生素。可抗生素进入宿主细胞的效率很低，不仅治疗效果大打折扣，还会带来严重的药物不良反应，让患者的健康雪上加霜，同时增加了沉重的经济负担。所以，研发能高效穿透细胞膜、抗菌能力强且生物相容性好的新型抗菌药物迫在眉睫。
为了攻克这一难题，中南大学的研究人员展开了深入研究。他们提出了一种创新的计算策略，将人工智能（AI）和分子动力学（MD）模拟相结合，旨在高效筛选出对抗胞内细菌感染的抗菌肽。最终发现了一种名为 Crot-1 的抗菌肽，它在对抗胞内细菌感染方面表现出色，为治疗这类感染带来了新的希望。该研究成果发表在《Bioactive Materials》上，为抗菌治疗领域开辟了新的方向。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，利用机器学习（ML）构建了两个 AI 模型，AMP_model 用于筛选具有抗菌活性的肽，Hemolysis_model 评估候选肽的生物相容性，以此对 CPPsite 2.0 数据库中的肽进行快速筛选。其次，通过 MD 模拟构建肽 - 膜相互作用综合评估系统，从原子层面分析候选肽的抗菌活性和溶血效应。最后，进行体外和体内实验，全面验证目标肽的生物活性。
高效筛选候选肽
研究人员结合多种分子描述符和 ML 算法构建分类模型，经严格评估，选定 XGBoost 与 PEP 描述符构建 AMP_model，CatBoost - PEP 构建 Hemolysis_model。用 AMP_model 筛选 CPPsite 2.0 数据库，得到 977 个潜在抗菌肽（AMPs），经 Hemolysis_model 二次筛选，并结合合成可行性等限制条件，最终确定 6 个候选肽。
精确分析肽 - 膜相互作用
对 6 个候选肽进行 MD 模拟。伞形采样计算显示，Crot-1 跨膜能垒最低，膜穿透能力强。与两种膜模型模拟发现，候选肽与 POPE/POPG 膜相互作用更稳定，Crot-1 在 POPE/POPG 膜中形成较多氢键，总相互作用能大，且在高浓度时可诱导膜弯曲、形成跨膜孔，而与 POPC 膜相互作用较弱，这表明其对细菌膜有选择性亲和力。
验证 Crot-1 的生物活性
Crot-1 由固相肽合成法（SPPS）制备并标记可视化。体外实验表明，它具有广谱抗菌活性，能快速被细胞摄取，对胞内细菌抑制效果显著优于万古霉素和头孢他啶，且对宿主细胞毒性低、溶血率低。体内实验在小鼠皮下感染和腹膜炎 - 败血症模型中进行，结果显示 Crot-1 能有效清除胞内 MRSA，促进伤口愈合，减轻炎症，且对主要器官无明显损伤，治疗组小鼠体重增加，展现出良好的治疗效果。
研究结论表明，该计算策略成功筛选出 Crot-1 这一极具潜力的抗胞内细菌感染候选肽。此策略综合考虑了候选肽的抗菌活性和生物相容性，从宏观预测到微观机制分析，为抗胞内细菌感染肽的研发奠定了基础。同时，研究还发现候选肽与不同膜模型相互作用的差异，揭示了 Crot-1 抗菌活性的潜在机制，为后续研究提供了方向。这种将 AI 与 MD 模拟相结合的策略具有广泛的应用前景，可根据不同需求灵活调整，为开发新型抗菌药物提供了有力的工具，有望推动抗菌治疗领域的进一步发展。
