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为探究 CDK1 在脑出血（ICH）中的作用，研究人员以大鼠及细胞为模型开展研究。结果发现抑制 CDK1 可减轻高尔基体应激（GAS）、神经元凋亡和神经炎症。该研究为 ICH 治疗提供新方向，有望改善患者临床结局。
在医学领域，脑出血（Intracerebral Hemorrhage，ICH）一直是个棘手的难题。它是一种原发性非创伤性脑实质内出血，常发生在基底节区 ，致死率高达 38.67%。而且，它还伴随着高发病率和高致残率，严重威胁着人们的生命健康。
脑出血的发病机制复杂，分为原发性脑损伤和继发性脑损伤两个阶段。原发性损伤在脑出血发生后的几个小时内就会出现，主要是血肿的占位效应以及对周围脑组织持续的机械性损伤。而继发性脑损伤则是由原发性损伤引发的，炎症、氧化应激、血脑屏障破坏、细胞凋亡途径激活等一系列复杂的病理生理过程相互作用，进一步推动病情发展，让患者的神经功能不断恶化。
在细胞层面，高尔基体（Golgi apparatus，GA）作为细胞内的重要细胞器，负责蛋白质的分选、加工和运输 。近年来研究发现，高尔基体不仅能感知细胞内的压力信号，还能通过独特的分子机制，像细胞凋亡途径传递死亡信号。在一些神经系统疾病中，高尔基体在感受到压力信号后，会发生适应性的结构和功能改变；但在压力过大时，它就会破碎，引发细胞凋亡，这一过程被称为高尔基体应激（Golgi apparatus stress，GAS） 。在脑出血大鼠模型中，也确实观察到了 GAS 的发生，可它背后的调控机制却一直是个谜。
另外，细胞周期蛋白依赖性激酶 1（Cyclin-dependent kinase 1，CDK1）在细胞周期调控中起着关键作用，它和细胞凋亡之间也有着千丝万缕的联系。有研究发现，抑制 CDK1 可以减少神经元凋亡，对神经元起到保护作用，比如在脊髓损伤后。可在脑出血这个领域，CDK1 到底扮演着怎样的角色，还没有人能说清楚。而且，虽然知道 CDK1 在有丝分裂时能磷酸化 GRASP65，导致高尔基体破碎，可它对 GRASP55 有没有调控作用，同样无人知晓。
为了解开这些谜团，中南大学的研究人员开展了一项深入研究。他们的研究成果对于脑出血的治疗有着重要意义，相关论文发表在《Cellular Signalling》上。
研究人员在实验过程中用到了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用成年雄性 Sprague-Dawley 大鼠，按照相关规范操作，通过注射胶原酶 IV 诱导大鼠脑出血模型。在细胞实验方面，利用 Hemin 刺激原代神经元和 PC-12 细胞建立脑出血模型。同时，运用免疫组化（IHC）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫荧光双标染色（double IF staining）等技术，来检测相关蛋白的表达和定位情况 。
下面来看看具体的研究结果：
- CDK1 在大鼠脑出血后高表达：研究人员通过免疫组化和蛋白质免疫印迹实验，分析了大鼠脑出血后不同时间点（6h、24h、2 天、3 天、7 天、14 天）CDK1 的表达情况。结果显示，CDK1 的表达水平在 24h 开始明显上升，到第 3 天达到峰值，之后逐渐下降 。利用免疫荧光双标染色进一步观察发现，脑出血后 24h 和 3 天，神经元中的 CDK1 表达显著增加。这表明 CDK1 在脑出血后的表达变化有着明显的时间规律，很可能在脑出血的发展过程中发挥着重要作用。
- 下调 CDK1 减轻脑出血后的神经元损伤和 GAS 水平：研究人员通过实验发现，下调 CDK1 的表达或活性后，脑出血大鼠的神经元损伤明显减轻，高尔基体应激水平也有所下降。这说明 CDK1 和神经元损伤以及高尔基体应激之间存在着紧密的联系，抑制 CDK1 或许能够成为减轻脑出血后神经元损伤的一个有效途径。
- CDK1 下调减少脑出血模型中的炎症细胞因子水平：无论是在体外细胞实验，还是在体内动物实验中，下调 CDK1 都能显著降低炎症细胞因子的水平。这意味着抑制 CDK1 可以有效减轻脑出血后的炎症反应，炎症反应在脑出血后的继发性脑损伤中起着重要作用，所以这一发现对于缓解脑出血后的病情发展有着重要意义。
- CDK1 通过 T225 位点磷酸化 GRASP55：研究人员还发现，脑出血后 GRASP55 的磷酸化水平显著增加，而当下调 CDK1 时，这种磷酸化水平的增加能够被逆转。进一步研究证实，CDK1 是通过 T225 位点对 GRASP55 进行磷酸化的。这揭示了 CDK1 和 GRASP55 之间存在着直接的调控关系，而且明确了具体的磷酸化位点，为深入了解这一调控机制提供了关键线索。
- 突变 GRASP55 T225 磷酸化位点的影响：研究人员对 GRASP55 的 T225 磷酸化位点进行突变后发现，在体外实验中，CDK1 介导的高尔基体应激加剧、神经元凋亡以及炎症反应都被消除了。这充分说明了 GRASP55 的 T225 磷酸化位点在 CDK1 介导的一系列病理过程中起着关键作用，它是调控这些过程的重要节点。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：靶向抑制 CDK1 能够通过调节 GRASP55 的磷酸化，抑制脑出血后高尔基体应激介导的神经炎症和神经元凋亡 。虽然目前对于其中更深入的机制还需要进一步研究，但这一发现无疑为脑出血的治疗开辟了一条新的道路。它表明，以 CDK1 为靶点进行干预，有望成为改善脑出血患者临床结局的潜在策略，为众多脑出血患者带来了新的希望，也为后续相关研究指明了方向，推动脑出血治疗领域不断向前发展。
