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这篇综述聚焦 VEXAS（空泡、E1 酶、X 连锁、自身炎症、体细胞）综合征，通过系统评价和荟萃分析，评估了阿扎胞苷、JAK 抑制剂、IL-6 抑制剂等多种治疗方案的疗效与安全性，为制定治疗指南提供依据，助力临床治疗决策。
一、VEXAS 综合征概述
VEXAS（vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic）综合征是一种单基因自身炎症性疾病，主要影响 50 岁以上男性。其致病关键在于泛素样修饰激活酶 1（UBA1）基因突变，该突变影响髓系细胞，破坏泛素化过程，导致蛋白质错误折叠，引发过度炎症反应和骨髓衰竭。
VEXAS 综合征临床表现多样，常与多种风湿和血液系统疾病症状重叠，易造成误诊。常见症状包括皮肤病变、发热、体重减轻、肺部受累、软骨炎、关节痛、疲劳、血细胞减少、骨髓增生异常综合征（MDS）、血栓形成以及血液系统恶性肿瘤等，且疾病具有较高的死亡率和发病率。
目前针对 VEXAS 综合征的治疗尚未达成统一方案。糖皮质激素虽有一定疗效，但副作用明显且无法根治。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）具有治愈潜力，不过属于侵入性治疗。其他药物治疗虽不能根治，但能在一定程度上缓解症状、减少糖皮质激素依赖，主要包括通过抑制 Janus 激酶 - 信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）通路来抑制炎症的 JAK 抑制剂（如鲁索替尼ruxolitinib、托法替尼tofacitinib等），针对白细胞介素 - 6（IL-6）的 IL-6 抑制剂（如托珠单抗tocilizumab、沙瑞鲁单抗sarilumab），抗 IL-1 药物（如阿那白滞素anakinra、卡那单抗canakinumab），抗肿瘤坏死因子（TNF）药物（如英夫利昔单抗infliximab、阿达木单抗adalimumab），以及针对携带 UBA1 基因突变克隆细胞的阿扎胞苷azacitidine等，但这些药物的疗效和安全性证据有限。
二、研究方法
本研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）2020 声明，并在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册（注册号：CRD42024590134）。
研究纳入经 UBA1 基因突变确诊的 VEXAS 综合征患者，干预措施涵盖阿扎胞苷、JAK 抑制剂、IL-6 抑制剂、抗 IL-1 药物和抗 TNF 药物。同时，纳入接受过或正在接受皮质类固醇、免疫抑制剂或传统改善病情抗风湿药治疗的患者，研究设计包括随机对照试验（RCTs）、非随机对照试验、前瞻性观察研究、回顾性观察研究和涉及三名及以上患者的病例系列研究。为确保全面性和准确性，未排除会议摘要，并排除其他系统性自身炎症性疾病、未确诊病例、接受过异基因造血干细胞移植的患者，以及未评估相关结局指标、患者少于三名和缺乏原始数据的研究。
文献检索方面，先由 S.U. 进行预检索评估可行性，随后 B.K. 通过 MEDLINE（经由 PubMed）和 EMBASE 数据库检索自建库至 2025 年 3 月的文献，检索词为 “VEXAS”。同时，在相关学会网站筛选美国风湿病学会（ACR）、美国血液学会（ASH）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）近三年会议摘要。
研究选择和数据提取由两名独立审稿人（B.K. 和 S.U.）完成，包括标题和摘要筛选、全文筛选和交叉核对；数据提取则由另外两名独立审稿人（E.S 和 S.U.）进行并交叉核对。若有分歧，通过讨论、达成共识或咨询第三位审稿人解决。对于同一队列的多项研究，选取最新发表的文献以避免患者重复。使用 Covidence 系统评价软件管理研究选择和数据提取流程。
研究主要结局指标为治疗期间达到完全缓解的患者比例，次要结局指标为部分缓解患者比例和轻、重度不良事件的发生情况。鉴于 VEXAS 综合征缓解标准缺乏统一共识，本研究制定了相应标准：完全缓解指临床无症状，炎症和血液学实验室指标正常，每日泼尼松prednisolone剂量 < 10mg / 天或无需使用泼尼松，或基因缓解（变异等位基因频率VAF<1%）；部分缓解指症状和实验室指标明显改善，泼尼松剂量或 VAF 降低。若研究作者已对患者进行缓解分类，则优先采用其评估结果。不良事件根据纳入研究中的分类进行分级，未分类的导致治疗中断和死亡的事件视为严重不良事件。
风险偏倚评估由两名审稿人（M.K.T 和 S.U.）依据美国国立卫生研究院开发的工具独立进行，将研究整体质量分为好、中、差三类。
统计分析方面，计算二分类结局患者比例的 95% 置信区间（CI），采用固定效应模型和逆方差模型进行成对荟萃分析以计算各结局指标的合并效应量。使用I2 统计量评估研究间异质性，I2>75%、I2>50% 和I2<50% 分别表示存在较大、中度和无显著异质性。对零事件研究采用 0.5 的连续性校正纳入荟萃分析，通过森林图展示分析结果。由于纳入的干预研究均少于十项，无法进行漏斗图不对称性检验评估发表偏倚，但通过随机效应模型进行敏感性分析，并与固定效应模型结果对比评估小研究效应。若随机效应模型的合并效应量更优，则进行留一法敏感性分析，排除患者少于五人的研究，所有评估的显著性水平设为 0.05，使用 STATA 16.0 软件进行定量分析。
三、研究结果
（一）研究选择
最初检索共获得 623 条记录，经标题和摘要筛选后，39 篇报告进入全文评审。为避免患者重复，仅选取法国 VEXAS 研究小组（FRENVEX）报告的最新版本，最终 16 项符合纳入标准的研究被纳入本系统评价和荟萃分析。
（二）研究特征和质量评估
本研究共纳入 367 例 VEXAS 综合征患者，研究报告来自 12 个国家，发表于 2022 - 2025 年。其中 149 例（40.6%）患者合并 MDS，3 项研究未提供 MDS 患者数量信息。研究设计方面，1 项为前瞻性研究，7 项为回顾性队列研究，其余为病例系列研究。由于 Pinto 等人和 Garcia-Escudero 等人的研究未定义缓解标准，未纳入完全缓解结局分析。各研究质量评估详情见补充表 S1 和 S2。
（三）不同治疗药物的疗效和安全性
- 阿扎胞苷：79 例患者（21.5%）接受阿扎胞苷治疗，至少 59 例（74.7%）合并 VEXAS 相关 MDS。荟萃分析显示，患者完全缓解率为 67% [95% CI (0.56,0.77)]，部分缓解率为 73% [95% CI (0.64,0.82)]，完全和部分缓解结果存在中度异质性（I2=59.46% 和I2=62.22%）。随机效应模型敏感性分析显示完全缓解患者比例更高 [70%, 95% CI (0.48,0.91)]，提示存在小研究效应。治疗期间有 1 项研究报告了严重感染和相关死亡事件，常见不良反应为感染（9 例），严重不良反应包括 9 例死亡。
- JAK 抑制剂：101 例患者（27.5%）接受 JAK 抑制剂治疗，涉及鲁索替尼（n = 85）、托法替尼（n = 15）等多种药物。因部分研究未报告每种 JAK 抑制剂的具体疗效，无法对药物进行单独评估。荟萃分析结果显示，患者完全缓解率为 42% [95% CI (0.33,0.52)]，此结果异质性较大（I2=77.35%）；部分缓解率为 79% [95% CI (0.71,0.87)]，异质性不显著（I2=0%）。常见不良反应为血细胞减少（20 例）、感染（9 例）和血栓形成（5 例），严重不良反应主要为心血管事件。
- IL-6 抑制剂：105 例患者（28.4%）接受 IL-6 靶向治疗（托珠单抗 n = 98，沙瑞鲁单抗 n = 7 或两者皆用）。荟萃分析显示，患者完全缓解率为 24% [95% CI (0.15,0.32)]，异质性不显著（I2=35.47%）；部分缓解率为 72% [95% CI (0.64,0.81)]，存在中度异质性（I2=67%）。随机效应模型敏感性分析发现部分缓解患者比例更高 [74%, 95% CI (0.60,0.89)]，提示可能存在小研究效应。再次采用留一法敏感性分析，排除患者少于五人的研究后，部分缓解率为 70% [95% CI (0.61,0.79)]，仍存在中度异质性（I2=71.63%）。治疗期间常见不良反应为血细胞减少（24 例）和感染（22 例），严重不良反应主要为心血管副作用。
- 抗 IL-1 药物：60 例患者（16.3%）接受抗 IL-1 药物治疗（阿那白滞素 n = 41，卡那单抗 n = 6）。荟萃分析显示，患者完全缓解率为 13% [95% CI (0.03,0.13)]，异质性不显著（I2=0%）；部分缓解率为 47% [95% CI (0.36,0.58)]，存在中度异质性（I2=73.04%）。随机效应模型敏感性分析显示部分缓解患者比例更优 [57%, 95% CI (0.35,0.79)]，提示可能存在小研究效应。排除 Campochiaro 等人的研究后进行敏感性分析，结果见补充图 S5。常见不良反应为严重注射部位反应（9 例）和血细胞减少。
- 抗 TNF 药物：36 例患者（9.8%）接受抗 TNF 药物治疗（英夫利昔单抗 n = 14，阿达木单抗 n = 13，依那西普 n = 7）。荟萃分析显示，抗 TNF 药物未显著增加完全缓解患者数量 [10%, 95% CI (-0.01,0.21)]，部分缓解率为 27% [95% CI (0.12,0.42)]，两种缓解结局的异质性均不显著（I2=0% 和I2=15.65%）。常见不良反应为感染（18 例）和静脉血栓栓塞（10 例），治疗期间还报告了死亡和恶性肿瘤事件。
四、讨论
本研究首次系统评价和荟萃分析了多种治疗 VEXAS 综合征的方法，综合 16 项不同设计研究的数据，涵盖 12 个国家的 367 例确诊患者，具有较高的综合性和多样性。研究结果表明，阿扎胞苷和 JAK 抑制剂在使患者达到完全治疗缓解方面效果较好；IL-6 抑制剂虽在完全缓解方面效果有限，但在部分缓解上有一定作用；抗 IL-1 和抗 TNF 药物治疗 VEXAS 综合征的疗效较差。所有治疗方案均有常见的不良反应，严重不良反应也时有发生，患者接受治疗时心血管不良事件和感染风险显著增加。
阿扎胞苷作为抗肿瘤药物，常用于治疗 MDS 等血液系统恶性肿瘤。此前的前瞻性 2 期试验证明其对合并 MDS 的 VEXAS 综合征患者有效，近期研究还表明其可能诱导长期临床缓解，即使停药后仍可持续。这表明阿扎胞苷可能是合并 MDS 的 VEXAS 综合征患者的合适治疗选择，且无论是否合并 MDS，阿扎胞苷等低甲基化药物都可能通过降低 UBA1 的 VAF 改善临床症状、使血液学和炎症指标正常化，但仍需更多证据支持。
JAK 抑制剂通过抑制 JAK/STAT 通路，在多种自身炎症性疾病和骨髓增殖性肿瘤治疗中发挥作用。回顾性多中心研究发现 JAK 抑制剂对 VEXAS 综合征总体有效，其中鲁索替尼疗效更优。虽本研究无法单独评估每种 JAK 抑制剂，但综合来看，JAK 抑制剂可能是 VEXAS 综合征的有效治疗选择。
IL-6 靶向治疗可改善 VEXAS 综合征患者的炎症症状，托珠单抗能使部分患者获得部分缓解，但在完全缓解方面效果欠佳，可能与对血液系统影响有限有关。不过，对于炎症活动高且无血液系统受累的患者，IL-6 抑制剂仍可考虑使用。相比之下，抗 IL-1 和抗 TNF 药物在 VEXAS 综合征治疗中效果不佳，不应作为优先选择。
本研究中 VEXAS 综合征患者不良反应发生率高，一方面与患者年龄较大（多超过 70 岁），自身对不良反应易感性增加有关，如心血管不良事件增多可能受此影响；另一方面，研究中药物的免疫抑制特性也可能导致感染风险上升。因此，医生在治疗过程中应密切监测患者，警惕不良反应发生。
本研究存在一定局限性。缺乏前瞻性临床试验和队列研究数量有限，多数纳入研究为病例系列和会议摘要，报告质量可能存在缺陷。由于 VEXAS 综合征治疗缓解标准未统一，研究间可能存在差异。此外，缓解评估时间点、药物剂量方案不同，以及泼尼松联合用药对治疗反应的潜在影响等因素也会干扰研究结果。研究未针对药物亚组和合并 MDS 患者亚组分别进行统计分析，多数研究未详细报告各不良反应的具体发生率，无法进行安全性结局的荟萃分析，部分研究结果还存在较大统计异质性。
综上所述，本研究是首次针对 VEXAS 综合征非侵入性治疗方案疗效和安全性的系统评价和荟萃分析。结果提示阿扎胞苷和 JAK 抑制剂可作为合并 MDS 的 VEXAS 综合征患者的一线治疗选择；IL-6 抑制剂有助于改善疾病的炎症症状；抗 IL-1 和抗 TNF 药物应在其他治疗无效后考虑使用。治疗过程中需密切关注感染和心血管不良事件风险。鉴于研究存在局限性，未来需要设计更优质的临床试验，以进一步明确 VEXAS 综合征的治疗方案。
