系统性雄激素剥夺对雄性AppNL-G-F/NL-G-F小鼠神经炎症的长期调控作用及其在阿尔茨海默病中的意义

为解决雄激素剥夺与阿尔茨海默病（AD）神经炎症的关联问题，名古屋大学团队通过长期去势雄性AppNL-G-F/NL-G-F小鼠模型，发现雄激素受体（AR）表达在早期AD患者及AD模型小鼠小胶质细胞中显著降低。研究揭示雄激素通过促进小胶质细胞Tnf和Il6等促炎因子表达加剧神经炎症，但未改变Aβ病理或认知功能，为AD性别差异机制提供了新视角。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其病理机制中神经炎症与性别差异一直是研究热点。尽管雌激素缺乏已被确认为女性AD的风险因素，但雄激素对男性AD病理的影响，尤其是神经炎症的调控机制仍不明确。近期，名古屋大学的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究，揭示了长期系统性雄激素剥夺如何部分调节雄性AD模型小鼠的神经炎症，为理解AD的性别特异性病理提供了新线索。

研究团队采用18月龄雄性App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠（模拟人类早期Aβ病理）及去势手术模型，结合qPCR、免疫荧光和Barnes迷宫行为学分析，系统评估了雄激素剥夺对神经炎症、Aβ沉积和认知功能的影响。关键实验技术包括磁激活细胞分选（MACS）分离小胶质细胞和星形胶质细胞、Braak分期的人脑组织分析，以及针对促炎因子和AR表达的定量检测。

结果部分
雄激素受体mRNA水平在早期AD患者及AD模型小鼠小胶质细胞中降低
通过分析Braak分期的人脑样本，发现男性早期AD患者楔前叶AR表达显著低于对照组，而女性无此差异。在8月龄App小鼠中，小胶质细胞特异性Ar表达下降，提示AR缺失可能与AD病理相关。

长期去势下调AD小鼠神经炎症相关基因
去势显著降低App小鼠小胶质细胞中Tnf和Il6的表达，并减少星形胶质细胞炎症调节因子Socs3。然而，A1型星形胶质细胞标志物（如H2-D1）和微胶质细胞稳态标记物（Tmem119）未受影响，表明雄激素选择性调控部分炎症通路。

去势不改变Aβ积累或神经胶质增生
免疫荧光显示，去势未影响App小鼠大脑皮层、海马或杏仁核的Aβ斑块负荷或IBA1⁺小胶质细胞形态。CD68⁺吞噬性小胶质细胞数量亦无变化，证实雄激素剥夺不足以改变Aβ病理。

认知功能未受去势显著影响
Barnes迷宫测试中，去势App小鼠的空间记忆缺陷与假手术组无统计学差异，仅靶象限停留时间有轻微改善趋势，提示神经炎症变化未转化为认知表型。

结论与意义
该研究首次阐明雄激素通过增强小胶质细胞促炎反应加剧AD相关神经炎症，但这一调控不足以驱动Aβ沉积或认知衰退。这一发现解释了临床观察中雄激素剥夺疗法（ADT）与AD风险的矛盾关联，并为针对性别差异的AD治疗策略提供了理论基础。研究局限性包括未评估神经元AR信号及tau病理的影响，未来需结合多时间点分析和更全面的炎症组学进一步验证。