乳酸修饰聚脲纳米载体介导基因治疗与代谢靶向策略：攻克胶质母细胞瘤的新希望

胶质母细胞瘤（GBM）致死率高且治疗手段有限。研究人员开发出乳酸修饰的聚脲纳米载体（PUREG4-LA24），搭载硒白杨素（SeChry）、替莫唑胺（TMZ）或抗谷氨酰胺酶（GLS1）siRNAs。该载体可穿越血脑屏障（BBB），抑制 GBM 细胞代谢，为 GBM 治疗带来新方向。

　　胶质母细胞瘤（GBM）是一种极具致死性的疾病，由于其具有浸润性，并且缺乏能够穿过保护性血脑屏障（BBB）的有效疗法，目前治疗手段非常有限。GBM 在代谢方面的特点是糖酵解增加和对谷氨酰胺的依赖。

本研究探索了一种基于代谢的新型治疗方法，使用表面经乳酸（LA）功能化修饰的第 4 代聚脲树枝状大分子（PURE_G4，即 PURE_G4-LA₂₄），利用葡萄糖依赖的单羧酸转运蛋白（MCTs）的过表达这一特性。将硒白杨素（SeChry）和替莫唑胺（TMZ）负载于其中，或者使其与抗谷氨酰胺酶（GLS1）的小干扰核糖核酸（siRNAs）复合，从而消除 GBM 对谷氨酰胺的依赖。

纳米颗粒（PURE_G4-LA₂₄）是递送细胞毒性化合物的有效载体。因为 SeChry@PURE_G4-LA₂₄和 TMZ@PURE_G4-LA₂₄能够在 GBM 细胞系中诱导显著的细胞死亡，尤其是在 MCT1 表达较高的 U251 细胞系中效果更为明显。PURE_G4-LA₁₂与抗GLS1的 siRNA 形成的复合物（PURE_G4-LA₁₂-anti-GLS1-siRNA）能够在 GBM 细胞系中敲低GLS1的表达。

在两种体外血脑屏障模型中，这些树枝状复合物成功穿越血脑屏障，降低了GLS1的表达，并改变了 GBM 细胞系的外代谢组，同时还激活了自噬。研究结果突出了利用基于树枝状大分子的纳米载体靶向 GBM 中的葡萄糖和谷氨酰胺代谢途径的潜力，有望克服血脑屏障的阻碍，破坏 GBM 细胞中的关键代谢过程。