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在新冠疫情研究中，羟氯喹（HCQ）相关研究结论存争议且部分被撤回。研究人员针对 Pradelle 等人研究展开分析，发现其存在方法学缺陷。该研究强调科研出版生态需改革，对保障科研准确性及公众信任意义重大。
在新冠疫情的汹涌浪潮中，科研成果如同灯塔，本应照亮抗疫的道路，指引人们做出正确决策。然而，羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）相关研究却陷入了一场风波，让人们对科研成果的可靠性产生了深深的怀疑。在疫情初期，HCQ 被寄予厚望，被认为可能是对抗新冠病毒的有效药物，不少研究都围绕其展开。但随着研究的推进，不同的研究得出了相互矛盾的结论，有些研究表明它有潜在益处，而有些则指出其存在安全性和有效性方面的问题 。其中，Pradelle 等人的研究更是引发了轩然大波，他们的研究结论称 HCQ 在新冠疫情第一波期间可能导致了大量死亡，这一结论迅速引起全球媒体关注，也对公共卫生政策和人们的行为产生了重大影响。但随后，该研究因存在诸多问题被撤回，这一事件不仅暴露了该研究本身的缺陷，更引发了人们对整个科研出版生态的思考。在此背景下，来自比利时那慕尔大学生命科学研究中心临床药理学研究组（Unité de recherche en pharmacologie clinique，URPC）等机构的研究人员开展了相关研究，以深入剖析这一事件背后的问题，其研究成果发表在《Archives of Public Health》上。
研究人员主要运用了重新分析已有的研究数据和进行亚组分析这两种关键技术方法。他们重新分析了 Axfors 等人的荟萃分析数据，该数据被 Pradelle 等人用于估计 HCQ 相关死亡率。同时，研究人员根据 HCQ 的给药剂量对相关研究进行亚组分析，探究不同剂量 HCQ 对死亡率的影响，所涉及的研究数据来自多个已发表和未发表的试验。
羟氯喹（HCQ）相关研究的局限性分析
Pradelle 等人通过结合死亡率、HCQ 暴露情况、住院患者数量以及使用 HCQ 增加的相对死亡风险，来估计新冠疫情第一波期间 HCQ 导致的住院死亡率。然而，他们的研究存在诸多问题。其一，研究使用的效应量（odds ratio，OR）来自 Axfors 等人的荟萃分析，但该荟萃分析中，两项大型试验（WHO SOLIDARITY 和 RECOVERY）在整体模型中占比过高，对结果影响巨大。而且，Pradelle 等人未对剂量进行亚组分析，直接将适用于高剂量研究的效应量应用于所有患者，忽略了不同剂量可能产生的差异。其二，Axfors 等人的荟萃分析本身也存在缺陷，未进行留一法（leave-one-out）敏感性分析，无法保证模型的稳健性。此外，在多种荟萃分析方法中，仅有 Hartung - Knapp - Sidik - Jonkman（HKSJ）模型得出的 OR 值具有统计学意义，其他方法均未证实，这表明该效应量可能存在模型依赖性，可靠性存疑。
不同剂量羟氯喹（HCQ）对死亡率的影响
研究人员重新进行荟萃分析并分层研究后发现，当汇总使用 HCQ 剂量≤2400mg/5 天的研究时，OR 值为 0.94（95% 置信区间 0.56 - 1.59） ，这意味着没有明确证据表明该剂量的 HCQ 对死亡率有有益或有害影响；当汇总使用 HCQ 剂量≤4800mg/5 天的研究时，OR 值为 0.97（95% 置信区间 0.73 - 1.29），同样未观察到明显效果。只有高剂量的 HCQ 才与死亡率显著增加相关，OR 值为 1.12（95% 置信区间 1.01 - 1.25） ，表明高剂量 HCQ 会使死亡率增加 12%。这说明在以死亡率为结局指标时，低剂量 HCQ 对新冠住院患者并无益处，也为不使用 HCQ 治疗新冠提供了依据。
统计显著性与临床意义的区别
在科研中，不能单纯依据统计显著性来判断研究结果的意义。Axfors 等人和 Pradelle 等人所使用的 OR 值 1.11，即使具有统计学意义，也不代表其具有临床相关性。因为临床实践中，HCQ 的使用在剂量、患者选择和联合用药等方面存在很大差异，这些因素在荟萃分析中未得到充分考虑，所以统计关联不一定能反映 HCQ 在临床实践中的真实利弊。此外，传统的置信区间容易被误解，兼容性区间能更好地反映估计值的不确定性。同时，不能仅依靠 p 值作为判断依据，应从数据兼容性角度重新审视 p 值，避免过度依赖统计阈值，防止对研究结果的错误解读。
科研出版生态面临的挑战与改革建议
此次 HCQ 相关研究的撤回事件，凸显了科研出版生态存在的系统性问题。同行评审过程作为科研诚信的基石，正面临严峻挑战，如研究的可重复性问题，传统同行评审的匿名性和不透明性使得已发表研究的可靠性难以保证；数据操纵、p 值篡改（p-hacking）和掠夺性出版等欺诈行为泛滥，侵蚀了人们对科研出版的信任；合格评审人员参与积极性下降，繁重的工作量和缺乏奖励机制是主要原因；“论文工厂” 等欺诈行为盛行，导致撤稿数量急剧增加。为解决这些问题，研究人员提出了一系列改革建议，如通过提供奖励措施（如继续医学教育学分、公开认可、免费开放获取发表机会和担任编委的晋升机会等）来激励同行评审；提高同行评审的透明度和问责制，如采用开放同行评审模式，公开评审意见和评审人员身份，实施更严格的数据和方法验证指南；推广开放科学实践，促进数据共享，利用开放科学平台（如 Open Science Framework、Zenodo 等）使研究数据、统计脚本和分析代码公开可查，同时加强发表后同行评审，确保能及时发现和纠正错误。
该研究通过对 Pradelle 等人关于 HCQ 研究的深入剖析，揭示了科研过程中存在的诸多问题，不仅对 HCQ 在新冠治疗中的应用有了更准确的认识，也为科研出版生态的改革提供了重要依据。它强调了确保科研可靠性和透明度的重要性，对维护公众对科学研究的信任、推动科学研究的健康发展以及保障公共卫生政策的科学性具有重要意义。
