Hes5+星形胶质细胞通过NMDA受体增强脊髓背角Ⅰ层神经元突触传递的机制研究

为解决脊髓背角（SDH）星形胶质细胞如何调控伤害性信息传递的机制问题，研究人员通过化学遗传学技术激活Hes5+星形胶质细胞，发现其通过NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor）的甘氨酸结合位点增强Aδ/C纤维对Ⅰ层神经元的兴奋性突触传递。该研究揭示了生理状态下星形胶质细胞调控痛觉信号传递的新机制，为疼痛治疗提供潜在靶点。

　　

研究背景与意义
疼痛信号的传递依赖于脊髓背角（SDH）对初级传入纤维信息的整合，而星形胶质细胞在这一过程中的调控机制尚不明确。近年研究发现，SDH中表达转录抑制因子Hes5的星形胶质细胞亚群（Hes5⁺）与痛觉敏化相关，但其突触水平的作用机制仍是空白。日本九州大学的研究团队在《Molecular Brain》发表论文，首次揭示Hes5⁺星形胶质细胞通过激活NMDAR的甘氨酸结合位点，特异性增强Aδ/C纤维至Ⅰ层神经元的突触传递，为理解生理性痛觉调控提供了新视角。

关键技术方法
研究采用化学遗传学技术，在Hes5-CreERT2小鼠SDH中表达hM3Dq（突变型Gq蛋白偶联受体），通过激动剂DCZ（deschloroclozapine）激活星形胶质细胞；利用脊髓切片电生理记录分析Aδ/C纤维诱发的兴奋性突触后电流（EPSC）；结合药理学阻断（如NMDAR拮抗剂MK-801和甘氨酸位点拮抗剂DCK）验证通路机制。

研究结果

1. Hes5⁺星形胶质细胞增强多突触EPSC
   化学遗传激活Hes5⁺星形胶质细胞后，Aδ/C纤维诱发的多突触EPSC振幅显著增加，但单突触EPSC无变化，提示其作用可能通过中间神经元间接实现。

2. NMDAR依赖性机制
   药理学实验显示，DCZ的增强效应可被NMDAR甘氨酸位点拮抗剂DCK和通道阻滞剂MK-801完全抑制，表明Hes5⁺星形胶质细胞通过D-丝氨酸（D-serine）激活NMDAR的甘氨酸结合位点发挥作用。

3. 跨品系验证与通路特异性
   在野生型小鼠中，广谱星形胶质细胞启动子gfaABC1D驱动的hM3Dq表达同样增强多突触EPSC，排除了CreERT2品系特异性干扰。

结论与讨论
该研究首次阐明Hes5⁺星形胶质细胞在生理状态下通过NMDAR甘氨酸位点增强伤害性突触传递的机制。这一发现不仅补充了星形胶质细胞亚群功能多样性的理论，还为疼痛治疗提供了新思路——靶向星形胶质细胞-NMDAR通路可能缓解痛觉敏化。值得注意的是，Hes5⁺星形胶质细胞可同时被内源性去甲肾上腺素（NA）通过α_1A受体激活，提示其在应激性疼痛中可能发挥双重调控作用。未来需进一步解析D-丝氨酸释放的时空动态及其与其他胶质细胞（如小胶质细胞）的互作机制。