揭秘前列腺癌抗雄激素耐药关键基因特征：精准预后预测与增效新策略

在前列腺癌（PCa）治疗中，抗雄激素耐药是一大难题。研究人员开展了抗雄激素耐药相关基因特征研究，确定 3 个关键基因构建预后模型，发现 PLK1 抑制可增强恩杂鲁胺（Enz）疗效。研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。为 PCa 精准治疗提供新方向。

　　

在男性健康领域，前列腺癌（PCa）是一个不容忽视的 “健康杀手”。它是全球男性中第二常见的恶性肿瘤 ，也是癌症相关死亡的第六大原因。目前，雄激素剥夺疗法（ADT）是局部进展或转移性 PCa 患者的标准治疗方法。然而，大多数患者在接受第二代抗雄激素药物（如恩杂鲁胺（Enz）和阿比特龙）治疗后，最终都会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这主要是因为肿瘤细胞产生了抗雄激素耐药性。尽管科研人员对耐药机制进行了大量研究，但目前仍缺乏一个可靠的预后模型来预测患者的治疗结果并指导治疗策略的选择。此外，肿瘤免疫微环境（TIME）对肿瘤生长和抗雄激素耐药的影响也尚不明确。在这样的背景下，为了更好地攻克前列腺癌治疗难题，中山大学的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过从 GEO 数据库获取数据进行转录组分析，筛选抗雄激素耐药相关差异表达基因（ARRDEGs）；利用 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库的 PCa 患者数据，进行基因表达分析和生存分析；采用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术研究基因在不同细胞类型中的表达；还构建了细胞模型和小鼠模型进行体外和体内实验 。

下面来详细看看研究结果：

• 抗雄激素耐药相关差异表达基因的鉴定与功能注释：研究人员通过对 Enz 耐药（GSE104935）和双耐药（GSE109708）数据集进行分析，筛选出 304 个共同的 ARRDEGs。功能富集分析显示，这些基因在肿瘤进展相关的生物学过程中显著富集，如 “细胞成分组织的负调控”“Rho GTPase 信号传导” 和 “激酶活性调节” 等，表明它们在 PCa 的恶性发展中可能起着关键作用。

• 基于 ARRDEGs 的预后模型的建立与验证：利用 TCGA 数据库进行单变量 Cox 回归分析，发现 32 个 ARRDEGs 与 PCa 患者的无复发生存期（RFS）相关。再通过 LASSO 算法进一步筛选，最终确定 LMNB1、SSPO 和 PLK1 这三个核心基因构建风险评分模型。该模型能有效将 PCa 患者分为高风险和低风险组，高风险组患者的 RFS 明显更短。多变量 Cox 回归分析证实，风险评分是 PCa 的独立预后指标。校准图显示模型预测值与实际值吻合良好，在训练集和测试集中都展现出强大的预测能力。

• 高风险和低风险 PCa 患者的免疫景观和肿瘤突变负荷分析：研究发现，高风险组患者的免疫检查点（如 B7H3、CTLA-4、B7-1 和 TIGIT）表达水平显著升高，肿瘤微环境更具免疫抑制性。低风险组患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）的响应率更高。此外，高风险组中幼稚 B 细胞、调节性 T 细胞和 M2 巨噬细胞的浸润增加，低风险组中 CD4 记忆 T 细胞和静息肥大细胞的比例更高。高风险队列中 TP53 突变的发生率增加，低风险队列中 TTN 和 SPOP 突变更为常见。这些结果表明 ARRDEGs 与肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤免疫微环境密切相关，共同影响 PCa 的进展和治疗结果。

• PLK1 作为 Enz 耐药关键因素的鉴定：单细胞 RNA 测序分析显示，PLK1 在 Enz 耐药组织的上皮细胞、内皮细胞、T 细胞和循环基底细胞中高表达。在 Enz 耐药细胞系中，PLK1 的 mRNA 表达显著上调。敲低 PLK1 可显著增强 Enz 的细胞毒性作用，抑制细胞增殖，表明 PLK1 是 Enz 耐药的关键介导因子。

• GSK461364 与 Enz 的协同抗肿瘤作用：PLK1 抑制剂 GSK461364 与 Enz 联合使用，在体外实验中显著降低 PCa 细胞活力，组合指数（CI）＜1，表明二者具有协同作用。PI 染色、集落形成实验和类器官模型实验都证实了这种协同效应。体内实验也表明，联合治疗比单一药物治疗能更有效地抑制肿瘤生长，增加肿瘤坏死面积，减少 Ki67 阳性增殖细胞的比例。

• PLK1 抑制与 Enz 治疗协同促进铁死亡的机制：研究发现，PLK1 抑制和 Enz 治疗联合使用可显著增加活性氧（ROS）和脂质过氧化水平，增加细胞内铁池。同时，联合治疗还显著降低了胱氨酸 / 谷氨酸转运体 SLC7A11 的表达水平，而 SLC7A11 是谷胱甘肽合成的关键半胱氨酸来源，在铁死亡中起重要作用。这表明联合治疗促进铁死亡的机制可能是通过降低 SLC7A11 的表达来实现的。

在研究结论和讨论部分，研究人员成功建立了一种基于 ARRDEGs 的新型预后基因特征，该特征与肿瘤免疫微环境特征显著相关，可用于预测 PCa 患者的免疫治疗疗效。在个性化医疗中，这一模型为临床决策提供了有价值的工具，有助于选择可能从化疗、靶向治疗或免疫治疗中获益的患者。然而，该研究也存在一定的局限性，需要多中心、前瞻性和大规模的研究来进一步验证这些发现，还需要更多实验来阐明相关基因影响 PCa 预后和免疫反应的精确机制，以及探索将该基因特征与免疫治疗策略相结合的潜力，为 PCa 的个性化治疗开辟新途径。总体而言，这项研究为前列腺癌的治疗和预后预测提供了新的思路和方向，具有重要的临床意义和研究价值。