激素与神经元互作塑造脑转移微环境的机制及治疗潜力

脑转移(BrM)是癌症相关死亡的主要原因，但其独特生物学机制尚不明确。本文系统综述了性激素(ER/PR/AR)和神经类固醇通过血脑屏障渗透或局部合成，调控神经内分泌-免疫互作、突触可塑性和免疫监视，从而影响CNS转移微环境的分子机制。研究揭示了激素受体亚型表达模式与BrM区域特异性定植的关联，为开发靶向激素合成酶、阻断受体介导的肿瘤-基质互作的新型联合疗法提供了理论依据。

　　

脑转移是癌症患者死亡的主要原因之一，尤其当肿瘤扩散至中枢神经系统(CNS)时，临床治疗面临巨大挑战。尽管针对颅外肿瘤的靶向和免疫治疗取得进展，脑转移发生率仍在持续攀升，这凸显了人们对肿瘤在CNS定植独特生物学机制的认知空白。来自Breast Cancer Ireland等机构的研究人员Damir Vare?lija、Leonie S Young和Stephen Shovlin在《Cancer Letters》发表综述，系统阐述了激素与神经元互作如何塑造脑转移微环境，为开发新型治疗策略提供了重要见解。

研究采用多学科方法整合临床数据、动物模型（如去势OVX雌性和ORX雄性大鼠）及分子生物学技术（包括scRNA-seq空间转录组学），重点分析了乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等常见脑转移原发肿瘤。通过人类蛋白图谱(nTPM)数据挖掘，揭示了ESR1(ERα)、PGR(PR)和AR等性激素受体在脑区的差异表达模式；结合Memorial Sloan Kettering转移队列分析，验证了HER2(39% vs 11%)、AR(62% vs 1%)和EGFR(9.7% vs 4.6%)在脑转移中的富集现象。

激素受体表达与脑区定植偏好
研究发现性激素受体呈现明显的脑区特异性分布：ERα和PR在 hypothalamus（下丘脑）高表达，AR在 amygdala（杏仁核）富集，而小脑同时高表达三类受体。这种分布与临床观察到的转移定位规律高度吻合——HER2+乳腺癌偏好小脑定植，而ER+/PR+肿瘤则较少见于小脑。单细胞分析显示，脑转移中激素受体亚型（如ERβ、PR-A、AR-V7）的表达变化显著影响治疗反应。

神经递质系统的劫持机制
转移肿瘤细胞通过形成功能性神经元-肿瘤突触，利用谷氨酸(AMPA/NMDA受体)和γ-氨基丁酸(GABA_AR)信号促进生长。特别值得注意的是，HER2+/TNBC细胞表现出GABA能表型，通过过表达小清蛋白(parvalbumin)代谢胞外GABA获得增殖优势。空间转录组证实，高染色体不稳定性(CIN^high)肿瘤细胞与免疫抑制的神经元样生态位共定位。

局部激素合成与免疫微环境重塑
星形胶质细胞通过CYP19A1(芳香化酶)将肾上腺前体转化为活性雌激素E2，甚至在ER-肿瘤中驱动转移生长。雌激素通过ERβ激活星形胶质细胞分泌BDNF（脑源性神经营养因子），进而激活肿瘤细胞的NTRK2通路。微胶质细胞在E2作用下向M2型极化，通过IL-10等细胞因子创建免疫抑制环境。单细胞数据显示，乳腺癌BrM中巨噬细胞浸润增加，而肺癌BrM则以T细胞为主。

血脑屏障的动态调控
雌激素对血脑屏障(BBB)具有双向调节作用：早期通过NO（一氧化氮）诱导血管舒张促进转移，后期又通过claudin-5（紧密连接蛋白）增强屏障完整性。反应性星形胶质细胞通过S1P3-IL6/CCL2轴 loosens BTB（血瘤屏障），而抑制该通路可降低HER2+/TNBC转移的渗透性。

这项研究开创性地揭示了激素-神经元-免疫三方互作网络在脑转移中的核心作用。临床转化方面，提出联合内分泌治疗（如脑穿透性ER降解剂elacetrant）与免疫检查点抑制剂可能克服BrM治疗抵抗。未来需开发更精准的激素受体调节策略，平衡CNS保护与抗肿瘤效应。该综述为理解脑转移的器官特异性机制树立了新范式，对改善晚期癌症患者中枢神经系统受累的预后具有重要指导意义。