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胰腺癌（PDAC）化疗耐药问题严峻，研究人员利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对 PDAC 患者来源的异种移植（PDX）模型展开研究。他们提出 scConGraph 模型，发现多种耐药机制，且证实抑制 GDF15 可降低耐药性，为 PDAC 治疗提供新方向。
论文解读
在医学研究的广阔领域中，胰腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）就像一座难以攻克的险峻山峰，让科研人员和临床医生们倍感压力。PDAC 是一种极其致命的疾病，它的五年生存率低得可怜，仅有 12%。这种癌症具有很强的侵袭性，常常在悄无声息中发展到晚期，这时候可供选择的治疗手段就非常有限了，主要的治疗方式变成了广谱化疗。
吉西他滨（Gemcitabine）作为 PDAC 的一线化疗药物，是一种脱氧胞苷类似物，它试图通过抑制 DNA 合成来阻止肿瘤生长。然而，现实却很残酷，大多数患者在短短几周内就会对吉西他滨产生耐药性。这就好比敌人迅速适应了我方的进攻策略，使得药物的威力大打折扣。面对这种情况，科研人员迫切需要搞清楚背后的生物学机制，找到新的治疗靶点和策略，这就是开展这项研究的重要原因。
在这场与胰腺癌的战斗中，研究人员勇敢地迎接挑战。虽然文中未明确提及具体研究机构，但他们的努力和成果值得关注。研究人员进行了一项极具意义的研究，他们对六组配对的对照和吉西他滨处理的患者来源的异种移植（Patient - Derived Xenograft，PDX）模型进行了单细胞 RNA 测序（Single - Cell RNA Sequencing，scRNA-seq）。并且，他们提出了一种名为 scConGraph 的可扩展的跨时情境图模型。
研究人员利用这个模型发现，肿瘤细胞的干性和内质网应激与内在耐药性有关。对于获得性耐药，癌细胞有多种 “狡猾” 的应对方式。有的癌细胞通过激活细胞周期、进入静止期或者诱导上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）来抵抗或逃避吉西他滨的攻击。更重要的是，他们发现 GDF15 在获得性耐药细胞亚群中反复显著上调。通过实验验证，抑制 GDF15 能够使肿瘤细胞对吉西他滨更加敏感，这意味着 GDF15 很可能成为解决吉西他滨诱导的化疗耐药问题的潜在靶点，为 PDAC 的治疗带来了新的希望。
这项研究成果意义重大，它为深入理解 PDAC 化疗耐药机制提供了关键线索，有助于开发更有效的治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。该研究成果发表在《Cancer Letters》上，吸引了众多科研人员和临床医生的目光。
在研究过程中，研究人员主要用到了以下关键技术方法：
一是单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对来自六名未经化疗的 PDAC 患者手术切除组织建立的 PDX 模型进行检测，获取单细胞层面的基因表达信息。二是构建 scConGraph 模型，整合细胞在给定时间的表达和跨时情境信息，从而系统地解读肿瘤细胞的动态反应。
下面来具体看看研究结果：
- 单细胞 RNA 测序的 PDX 模型：研究人员从六名未经化疗的 PDAC 患者的手术切除组织建立了 PDX 小鼠模型，将其随机分为吉西他滨处理组和对照组，进行为期三周的处理。通过肿瘤生长抑制（Tumor Growth Inhibition，TGI%）评估药物反应，发现部分患者来源的肿瘤对药物反应存在差异。
- 耐药机制分析：通过定量分析细胞丰度和状态的变化，将 PDAC 对吉西他滨的反应分为获得性耐药、绝对内在耐药（Absolutely Intrinsic Resistance，AIR）、相对内在耐药（Relatively Intrinsic Resistance，RIR）和敏感性。差异表达分析显示，AIR 细胞簇相比 RIR 和敏感细胞簇，干性和内质网应激相关基因上调。在获得性耐药方面，部分肿瘤细胞通过激活细胞周期和 DNA 修复来抵抗吉西他滨，而另一些则通过细胞静止或 EMT 逃避药物作用。
- 关键靶点验证：研究人员观察到化疗后 GDF15 持续上调，实验验证抑制 GDF15 可使肿瘤细胞对吉西他滨更敏感，表明 GDF15 是降低 PDAC 化疗耐药性的潜在有效靶点。
研究结论表明，研究人员利用 scConGraph 框架，成功解读了 PDAC 治疗过程中耐药肿瘤细胞亚群的出现和演变。研究发现了患者共有的获得性耐药模式，并且验证了 GDF15 作为治疗靶点的潜力。这项研究全面分析了 PDAC 的化疗耐药机制，为开发新的治疗策略提供了理论依据和潜在靶点，在 PDAC 的研究和治疗领域迈出了重要的一步，有望推动未来临床治疗的发展，让更多 PDAC 患者受益。
