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为探究二甲双胍对皮肤黑色素瘤（SKCM）增殖和铁死亡的影响及机制，研究人员开展相关研究。结果发现二甲双胍可抑制 SKCM 细胞增殖、诱导铁死亡，或通过 ATF3/NRF2 轴起作用。这为 SKCM 治疗提供新策略。
在癌症的 “战场” 上，皮肤黑色素瘤（SKCM）是皮肤癌中最为凶悍的 “敌人”。近年来，它的发病率如同 “涨潮的海水”，逐年攀升，给社会和经济带来了沉重的负担。当前，手术是 SKCM 的主要治疗手段，但即便进行了手术切除，患者的预后情况依旧不容乐观。那些处于不同阶段的 SKCM 患者，5 年生存率差异巨大，局部、区域和转移性患者的 5 年生存率分别只有 98%、64% 和 23% ，而且国内很多患者还趋于年轻化。尽管科研人员发现了不少在 SKCM 发展中起关键作用的癌基因，可至今仍没有有效的治疗方案来遏制这种癌症的进展，寻找新的抗癌药物和探索其机制迫在眉睫。
在这样的困境下，二甲双胍 —— 这个治疗 2 型糖尿病的首选口服降糖药，进入了研究人员的视野。过往研究发现，二甲双胍在糖尿病患者中有着预防和治疗癌症的效果，而且在体外和临床前研究中也证实它对多种癌症都有抗癌活性，针对它抗癌效果的临床试验也在不断开展。同时，癌细胞对铁的需求、代谢活性以及活性氧负担都很高，这让它们对铁介导的程序性细胞死亡（铁死亡）较为敏感，只是恶性细胞会采取一些策略来应对，比如上调胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体 SLC7A11 的表达和激活主要抗氧化调节因子 NRF2 。此前也有研究表明二甲双胍能诱导乳腺癌细胞发生铁死亡。基于这些发现，来自济南的研究人员深入探索二甲双胍对 SKCM 的作用机制，相关研究成果发表在《Cancer Genetics》上。
研究人员为解开谜题，运用了多种关键技术方法。首先，他们采用 CCK-8 实验来检测二甲双胍对皮肤黑色素瘤细胞增殖的影响；接着，利用试剂盒测定谷胱甘肽（GSH）含量、活性氧（ROS）、脂质过氧化物（LPO）和丙二醛（MDA）水平，以此评估铁死亡相关指标；RNA-seq 测序及相关分析则用于筛选差异表达基因、探索相关生物学功能和信号通路；最后，通过 Western blot 检测 ATF3 和 NRF2 蛋白的表达水平，分析二甲双胍对 ATF3/NRF2 轴的调控作用 。
下面来看看具体的研究结果：
- 二甲双胍可调节皮肤黑色素瘤细胞的铁死亡：研究人员在皮肤黑色素瘤 A375 细胞中加入二甲双胍，CCK-8 实验结果显示，与对照组相比，经二甲双胍处理的皮肤黑色素瘤细胞增殖能力显著降低。同时，处理后的细胞 GSH 含量下降，ROS、LPO 和 MDA 出现积累，这些都表明铁死亡受到了调节。
- RNA-seq 分析筛选差异表达基因：RNA-seq 分析发现了 2068 个差异表达基因，其中 897 个基因表达上调，1171 个基因表达下调。而且铁代谢紊乱和铁死亡等相关通路被激活。
- 二甲双胍对 ATF3 和 NRF2 表达的影响：二甲双胍处理细胞后，ATF3 mRNA 的表达随药物浓度增加而上升，但在组织中的表达却下降。与此同时，ATF3 蛋白表达增加，NRF2 蛋白表达减少，这意味着二甲双胍可能通过 ATF3/NRF2 轴诱导铁死亡。
综合研究结果，研究人员得出结论：二甲双胍能够通过调节 ATF3/NRF2 轴诱导铁死亡，这为改善皮肤黑色素瘤的治疗提供了一种全新的策略。在讨论部分，研究人员提到二甲双胍作为广泛使用的口服降糖药，除了治疗糖尿病外，在癌症防治等领域还有潜在应用。它可能通过降低胰岛素水平间接影响肿瘤发生，也能通过诱导能量应激直接作用于肿瘤。此次研究首次阐明了二甲双胍在皮肤黑色素瘤细胞铁死亡中的调控作用，填补了此前研究的空白，为二甲双胍在皮肤黑色素瘤治疗中的应用提供了宝贵线索。不过，要将这一成果真正应用到临床，还需要进一步深入研究，克服现有局限，探索其更深入的作用机制，从而为 SKCM 患者带来新的希望。
